藥物相關性頜骨骨壞死的臨床治療決策

許偉建

【摘要】藥物相關性頜骨骨壞死主要是由雙膦酸鹽類藥物，狄諾塞麥以及抗血管生成類藥物等引起的一類頜骨疾病。這些藥物因其良好的臨床療效，被廣泛應用于骨質疏松的治療，抑制惡性腫瘤的骨轉移及對高鈣血癥的短期處理。在全球范圍內，MRONJ患者正在不斷增加，而大部分口腔醫生對該類疾病的診治仍缺乏相關經驗。本文將通過文獻回顧對該疾病的發病機制，臨床特征及治療進展進行闡述，旨在能對該疾病能有更為系統全面地了解。

【關鍵詞】藥物相關性頜骨骨壞死;雙膦酸鹽;狄諾塞麥;臨床特征;治療

【中圖分類號】R782?【文獻標識碼】B?【文章編號】2096-7225（2020）07-0034-02

藥物相關性頜骨骨壞死（Medication related?osteonecrosis?of?the?jaw，?MRONJ）主要是因治療骨質疏松癥，抑制惡性腫瘤骨轉移及對短期處理高鈣血癥而使用雙膦酸鹽類藥物，狄諾塞麥以及抗血管生成類藥物等引起的一類疾病，其中以雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates， BPs）為主。

常見的雙膦酸鹽類藥物包括帕米膦酸二鈉（博寧）、阿侖膦酸鈉（福善美/福美加）、唑來磷酸（博來寧/擇泰）等。除了BPs，狄諾塞麥也是導致頜骨骨壞死的一種藥物，它是一種與人類RANK高特異性結合的IgG2單克隆抗體[1]，能通過阻止RANKL于其受體結合，從而抑制破骨細胞活化，抑制骨吸收。另外，抗血管生成類藥物也可導致該類疾病的發生，常見的藥物為貝伐單抗（阿瓦斯?。?、舒尼替尼（索坦）、卡博替尼。近些年來，因使用這些藥物出現的頜骨骨壞死被統稱為藥物相關性頜骨骨壞死[2]。

1 臨床治療策略

MRONJ的治療被認為比較棘手，因為缺乏對其病因學了解以及完善的治療策略。本文通過文獻查閱[2，3]，根據患者給藥方式，全身情況及臨床分期，提出相應的臨床治療方案。具體如下：

1.1 即將靜脈給藥的患者

全身情況允許時，在經治醫生、口腔醫生及其他相關?？漆t生商量決定后，可推遲藥物治療時間，并在此之前對口腔進行系統的檢查，進行預防性的口腔護理，尤其是確定急性感染和潛在感染的部位，盡早干預，防止藥物治療后癥狀加重;拔除具有拔牙適應癥的患牙，拔牙后14-21天或拔牙創骨愈合良好后進行藥物治療;對于齲齒，牙髓炎，根尖周炎，牙周炎等口腔疾病應及早治療。

1.2 靜脈給藥且無癥狀的患者

患者應保持良好的口腔衛生，避免涉及骨損傷的手術，對于具有拔牙適應癥的患牙可通過拔除牙冠和對剩余根部行根管治療來治療，應避免種植手術。

1.3 口服給藥且無癥狀的患者

當口服BPs或狄諾塞麥的患者需要拔牙時就會涉及到藥物假期這個概念，即在進行口腔創傷性治療術前及術后停藥一段時間。但是目前沒有足夠的證明表明，停藥會改變MRONJ的發病風險[8]，故藥物假期一直存在爭議。因此，指南提出了以下建議作為臨床決策時的參考：

1.3.1 口服BPs<4年，無臨床風險因素暴露的患者，無須改變或推遲口腔頜面外科手術。若需進行種植手術，應告知可能存在植入物與周圍骨結合失敗的風險;同時結合定期隨訪觀察。

1.3.2 口服BPs<4年，但合并服用抗血管生成類藥物或糖皮質激素的患者，其MRONJ的發生風險會增加。若患者全身情況允許，應停藥2個月才可進行相關口腔手術。術后需等3個月或骨質愈合后才可繼續服藥。

1.3.3 口服BPs>4年的患者，若患者全身情況允許，應停藥2個月后才可進行相關口腔手術，術后需等3個月或骨質愈合后才可繼續服藥。

1.4 確診MRONJ的患者

治療MRONJ患者的首要目標是消除疼痛，控制軟硬組織感染，最大限度地減少死骨的發展及發生。自2009年AAMOS發布指南以來，已有不少研究報道了手術治療及非手術治療的成功案例[10]。對于0-II期的患者，可優先考慮非手術治療，包括對創口進行抗菌藥物的局部沖洗及疼痛控制，根據癥狀結合使用抗生素，并定期復診;若非手術治療失敗，則考慮手術清創。III期或明確有死骨形成的患者，可考慮手術治療，同時可拔除死骨區域具有癥狀的牙齒，以促進軟組織的愈合。

2 治療

目前MRONJ的常規治療主要包括非手術治療和手術治療，當然，隨著新技術的發展及理念的更新，許多新的治療方法也被逐漸提出。

2.1 非手術治療

MRONJ的非手術治療主要包括抗菌藥物局部沖洗，口腔衛生維護，抗生素的使用，疼痛控制以及保守性的死骨去除[4]。目前常見的局部沖洗藥物為0.12–0.2 %的氯己定[5]、0.1%二氧化氯磷酸緩沖液等[6]，患者應每日沖洗口腔內的局部創口。理想的抗生素應包括特異性高，副作用少，花費低等特點。臨床常推薦的抗生素包括青霉素，甲硝唑，阿莫西林，克林霉素，喹諾酮，紅霉素，強力霉素，環丙沙星[7]。由于感染菌群的不同、患者的個體差異性，在選擇抗生素時應先行個體敏感性檢測，從而選擇最有效的抗生素[8]。若發現病灶處已形成游離死骨，則可保守性地摘除，以控制局部的炎癥。

2.2 手術治療

手術治療能有效地去除死骨，做到徹底清創，但也有一定的局限性，例如，需考慮患者的臨床分期，全身狀況及死骨范圍等。

目前，對臨床III期或明確有死骨形成的患者可考慮行手術治療。此時確定死骨邊界成為一個難題。目前利用影像資料、適當的擴展切除以及臨床醫生的經驗是保證死骨去凈的成功關鍵。常用的影像輔助技術包括全景片、CBCT 、 MRI、 CT等，但是這些手段仍存在一定誤差，不能確切反映真正的死骨邊界[9]。熒光技術可以有效確定死骨邊界[10]，新鮮骨面會顯示綠色熒光，而死骨則表現為無熒光或蒼白微弱的熒光，雖然該技術仍處于臨床實驗階段，但對死骨邊界的確定提供了新的技術支持。

手術治療成功的關鍵：一方面是去凈死骨;另一個方面則是局部組織缺損的修復以及創面的覆蓋。無論是從功能性還是美觀性考慮，缺損的修復對患者術后的正常生活具有重要意義;而創口的嚴密覆蓋對感染的隔絕十分有必要。當死骨去凈后，局部組織缺損較少時，可利用鄰位瓣轉移來進行缺損修復[8]，常用的鄰位瓣包括黏膜瓣、頰脂墊瓣、下頜舌骨肌瓣等。當局部組織缺損較多時，則可采用微血管游離瓣來進行缺損的修復，常見的是利用腓骨游離皮瓣和肩胛骨游離皮瓣等 [11]。

3討論

MRONJ是一種常見的因使用雙膦酸鹽類藥物、狄諾塞麥或抗血管生成類藥物后發生的疾病，主要發生的群體包括骨質疏松患者，惡性腫瘤術后患者以及高鈣血癥患者，一旦發生后就比較棘手。導致MRONJ最常見的原因是用藥后的創傷性治療、牙周炎或者口腔感染等。目前，大部分口腔醫生對此并沒有十分重視，一方面對患者病史、用藥史詢問不詳，另一方面在已知患者用藥史的情況下，不能正確做出臨床決策。MRONJ的治療選擇較多，但是都有一定局限性。預防仍是防止MRONJ發生發展的關鍵，尤其是在用藥前系統性處理口腔疾病以及用藥后謹慎行創傷性的口腔治療。本文對MRONJ的臨床診治進行較為系統的整理及闡述，旨在能為口腔醫師在臨床上預防及處理該類疾病時提供一定的幫助。

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