救治技術的改進對極低出生體重兒生存的影響

施麗萍

2010年全球近184個國家早產兒狀況的分析報告顯示，早產兒發生率為10%，而中國早產兒絕對數量在全球排第2位[1]。每年全球出生早產兒1 500萬例，超過100萬例新生兒因早產相關疾病死亡[1-2]。極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）是指出生體重≤1 500 g的早產兒，主要包括極早早產兒（very premature infant，VPI，28～31+6周出生）和超早產兒（extremely premature infant，EPI，＜28 周出生），占全部早產兒的16%；這類早產兒的死亡率和相關疾病發生率最高，占全部新生兒死亡的50%[2-3]。因此，救治＜32周出生的早產兒是降低新生兒死亡率的關鍵。隨著圍產醫學和新生兒重癥監護救治技術的發展，VLBWI各種嚴重相關并發癥的發生率和死亡率呈下降趨勢，但不同國家、不同醫院之間仍存在明顯差異，發達國家VPI的存活率在94%以上，EPI的存活率在75%～90%，而國內近期一項關于25家三級甲等醫院的研究結果顯示EPI的的住院存活率僅50%，死因主要包括呼吸窘迫綜合征（NRDS）、支氣管肺發育不良（BPD）、壞死性小腸結腸炎（NEC）、感染等[4]。呼吸支持技術和營養支持技術是降低早產兒并發癥、提高存活率、改善存活質量的兩項重要技術，本文就這兩項技術的改進對VLBWI生存的影響作一述評。

1 呼吸支持技術

1.1 產前皮質激素的應用 1972年Liggins首次報道了應用產前皮質激素預防NRDS的臨床對照研究，結果顯示患者NRDS發生率明顯降低，病情得到緩解。1994年美國國立衛生研究院發布會議共識，明確指出產前激素的應用不但能減少NRDS的發生和減輕疾病嚴重程度，還能降低腦室內出血的發生率和早產兒的總體死亡率[5]。至上世紀末，美國約75%的早產兒母親接受產前激素的使用，近年來該比例已超過80%，產前皮質激素的應用已成為常規治療[6]。2019年歐洲NRDS指南提出孕周＜34周、有早產風險的孕婦推薦使用皮質激素，分娩前24 h～7 d為最佳應用時間，＞14 d則療效下降；首個療程應用產前皮質激素2～3周后，其中胎齡＜32～34周的早產兒母親，推薦在其分娩前使用第2個療程，以降低NRDS的發生風險或嚴重程度[7]。但在我國相關臨床研究中，早產兒產期激素使用率總體上未達50%，仍需要圍產相關工作者的努力。

1.2 產房持續氣道正壓（CPAP）的應用 由于早產兒肺發育不成熟，表面活性物質不足，胸廓及呼吸肌的擴張有限，出生后沒有足夠的壓力擴張肺泡，也不能產生有效的胸腔負壓，導致肺內液體不能迅速通過間質、淋巴及靜脈清除，因此早期使用CPAP有助于早產兒肺內液體的清除和肺泡擴張，改善V/Q失調。COIN、SUPPORT、VON研究小組對胎齡＜30周的早產兒出生后產房早期應用CPAP組與常規治療組進行比較，結果發現早期應用CPAP組機械通氣時間縮短，皮質激素的應用減少，BPD發生率和死亡率明顯降低，且無增加不良預后的風險[8-10]。

1.3 肺泡表面活性物質的微創技術應用 1980年Fujiwara首次報道應用肺泡表面活性物質替代治療早產兒NRDS，1994年Verder在新英格蘭雜志報道了INSURE技術（即氣管插管下注入肺泡表面活性物質后拔管改CPAP應用）能明顯縮短有創通氣時間。2009年Gpel等[11]提出了LISA方法，即患者在持續CPAP應用下將喂養管或血管置管放入氣管內并注入肺泡表面活性物質，不再需要氣管插管皮囊加壓通氣下進行注入。2013年Kanmaz等[12]比較了LISA技術與INSURE技術，結果提示LISA技術組患者早期需要機械通氣的比例（30%比45%）、BPD發生率（10.3%比20.2%）均明顯下降。Gpel等[11]對1 103例早產兒實施LISA技術，結果顯示早期機械通氣比例從62%下降至41%，出生后激素應用比例從7%下降至2.5%，BPD發生率從18%下降至12%，死亡率從21%下降至14%。當前，表面活性物質的微創技術（主要是LISA技術）逐漸得到推廣、應用，現已寫入2019年歐洲NRDS指南。隨著科技的發展，輔助吸入裝置的不斷完善，直接霧化吸入肺泡表面活性物質也指日可待。

1.4 無創通氣技術的發展 近10余年來，無創通氣得到了廣泛的應用，包括高流量吸氧、CPAP、經鼻時間循環間歇正壓通氣（NIPPV）[包括雙水平 NIPPV（Bi－PAP、bilevel-NIPPV）和同步與非同步的 NIPPV（CMVNIPPV）]，近期無創高頻通氣（NHFV）也逐漸在臨床上開始應用。無創通氣的廣泛使用可能與NRDS表面活性物質替代治療的普遍開展、機械通氣應用的需求減少、新型無創通氣裝置的引入以及對肺損傷的充分認識等有關。提倡無創通氣的理念是減少氣管插管，避免氣道損傷，降低呼吸機相關的肺損傷，減少感染和BPD的發生。目前無創通氣在降低早產兒有創通氣使用時間和減少拔管后再插管率方面的療效是值得肯定的。2019年歐洲NRDS指南提出CPAP用于所有存在NRDS高危因素、無需氣管插管復蘇的早產兒，而早期聯合應用肺泡表面活性物質是NRDS的最佳治療方案（CPAP+PS），CPAP的發生器并不影響其作用，采用短的雙鼻塞或鼻罩，壓力設置6～9 cmH2O，依個體調節，高流量吸氧可在降級呼吸治療階段替代CPAP；而CMV-NIPPV優于BiPAP和CPAP，可以降低撤離呼吸機后失敗率，且不增加胃腸道不良反應[7，13]。而NHFV技術的出現能否降低早產兒有創通氣的使用率及撤離呼吸機后失敗率仍需大樣本隨機對照研究。目前已有回顧性研究采用NHFV預防性應用或營救性治療，避免了58%～89%的早產兒再次氣管插管進行有創通氣，取得了較好的療效[14-15]。

1.5 有創通氣技術的改進 近30年來，壓力限制、時間循環、持續氣流通氣方式一直是新生兒機械通氣的主導模式。各種不同通氣模式如輔助控制通氣（A/C）、同步間歇強制呼吸（SIMV）、壓力支持通氣（PSV）及患者同步觸發呼吸（PTV）等得到了廣泛的應用。隨著早產兒救治技術的提高，越來越多的VLBWI存活，但BPD的發生率明顯增加，重癥BPD及BPD相關的并發癥發生率也明顯增加，成為VLBWI死亡的重要原因。而早期肺保護性通氣策略直接影響BPD的發生及BPD嚴重程度。新生兒容量目標性通氣（VTV）是目前推薦的通氣方式，高頻震蕩通氣（HFOV）模式尚需要更多的多中心臨床研究證實。

VTV通過近端流量傳感器測定吸氣或呼氣潮氣量（VT）及氣管插管的漏氣率自動微調吸氣峰壓（PIP）或流量，使VT接近其設定目標潮氣量。VTV與單純壓力限制通氣（PLV）比較，可以減少VT的波動及分鐘通氣量的變化，使CO2更穩定，從而減少低碳酸血癥的發生；也能避免高VT導致的肺容量性損傷；避免低VT導致的不張性肺損傷和高碳酸血癥；減少腦血流變化，進而減少腦損傷的發生[16]。澳大利亞學者關于容量目標通氣與壓力限制通氣的系統評價結果提示，VTV能縮短有創通氣時間，減少低碳酸血癥、腦室內出血、腦白質軟化及氣胸的發生，降低BPD發生率和死亡率[17]。VTV已成為VLBWI患兒有創通氣的優先選擇。

HFOV在上世紀80年代進入新生兒臨床，用高頻率（通氣頻率≥正常頻率的4倍以上）及小于或等于解剖死腔的潮氣量實現有效的動脈氧合及CO2排出的一種特殊通氣方法，其特點為小潮氣量（1.5～2.5 ml/kg）；主動呼氣；吸氣和呼氣相肺泡擴張和回縮中容積和壓力變化減至最小，肺泡壓力變化僅1～2 cmH2O；相對較高的平均氣道壓（MAP）獲得更佳的肺泡復張，保持理想的肺容量，改善氧合，減少肺損傷。目前在VLBWI的NRDS中應用較多，關于其是否能降低BPD發生率的問題得到較多關注。一項發表在2002年新英格蘭醫學雜志的隨機對照多中心研究，將498例體重600～1 200 g、入院年齡＜4 h的NRDS分為HFOV組和SIMV組，結果提示HFOV組機械通氣時間明顯縮短，糾正胎齡36周存活率和無需任何呼吸支持患兒的比例明顯較高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而死亡率和并發癥發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）[18]。但2010年發表的一篇薈萃分析和2015年發表的一篇評述均未能證明HFOV較常頻通氣能明顯降低BPD發生率[19-20]。因此，目前尚無足夠的臨床證據支持常規推薦使用HFOV策略來預防VLBWI的BPD發生。HFOV通氣方式、策略和效果評價在VLBWI中的應用仍有待探索，需要大樣本、前瞻性的隨機對照研究進一步證實。

2 營養支持技術

新生兒營養物質的儲備階段發生在孕中期，貫穿孕后期。因此，胎齡越小、體重越低的新生兒，其儲備越少，越容易發生營養缺乏。營養不良對早產兒并發癥的發生和死亡有著重要影響。因此，營養支持技術的改進和發展可影響早產兒的存活率和存活質量。VLBWI尤其是EPI的胃腸道解剖結構發育不完善，胃腸道的動力發育不成熟（吸吮、吞咽不協調，胃排空差，小腸無節律收縮），消化吸收功能相對較差（蛋白酶、脂肪酶活性低下）及胃腸道神經發育不完善，使得出生后早期不能從腸內獲得足夠營養，而需通過腸外營養支持存活；因此，早期足量的腸外營養、盡早建立腸內喂養、盡可能采用母乳喂養，對減少住院期間并發癥（包括NEC和院內感染等）至關重要。營養支持的目標是體重增長15～18 g/（kg·d），以2013年Fenton曲線為標準達到第25～50百分位，減少宮外生長發育遲緩（EUGR）的發生[21]。

2.1 腸外營養支持理念的改變 早期腸外營養供給得益于臍靜脈置管技術和經外周靜脈穿刺中心靜脈置管技術（PICC）的普及，早期提供足夠的能量及氨基酸，出生第1天熱卡需保證在45～55 kcal/（kg·d），優先使用含魚油的混合脂肪乳劑，補充鈣、磷、維生素、微營養素等以降低腸外營養相關并發癥。2018年歐洲胃腸病協會再次修訂兒科及新生兒腸外營養指南[22]，進一步細化早產兒腸外營養的方案，尤其強調對于出生體重＜1 500 g和＜1 000 g的早產兒，液體及電解質管理和能量供給應遵循個體化原則，但需達到90～120 kcal/（kg·d）；出生后24 h內提供氨基酸1.5～2.5 g/（kg·d）并加量至3.5～4.0 g/（kg·d）；脂肪乳劑可選用中長鏈脂肪乳劑，若需長期使用，推薦含魚油的混合脂肪乳劑，24 h開始供給（最遲不超過出生后48 h），開始劑量1～2 g/（kg·d），逐漸加量至3.0 g/（kg·d）；早期推薦鈣磷比1∶1；靜脈維生素D的需要量增加至80～400 U/（kg·d）。

2.2 建立腸內喂養，促進腸道適應 對于VLBWI，應盡早建立腸內喂養，主張早開奶，可通過初乳口腔護理、非營養性吸吮、母乳喂養、漸進加奶來改善其喂養不耐受，縮短到達全腸內喂養的時間。VLBWI除非有先天性消化道畸形及NEC、血流動力學不穩定而不能按時開奶，對于出生體重＞1 000 g者，在出生后12 h內開始喂養；對于有嚴重圍產期窒息（阿氏評分5 min＜4分）、低血壓、早發敗血癥及血糖不穩定、機械通氣、臍動脈插管者可適當延遲至24～48 h開奶[23]。早期可采用微量腸道喂養，促進胃腸道功能成熟，改善喂養不耐受，奶量10～15 ml/（kg·d），每隔2～3 h 1次，無需監測胃殘留量，持續時間目前尚無循證依據，臨床醫生建議維持3～5 d。Tyson等[24]關于8項臨床隨機試驗的Meta分析結果顯示，采用微量腸道喂養縮短到達完全腸內營養的時間（2.7 d），不增加NEC的發生。早期母乳蛋白含量高、蛋白組成合理；含有豐富的低聚糖，可促進腸道健康菌群定植；有巨噬細胞、乳鐵蛋白、溶菌酶和分泌性免疫球蛋白A等免疫調節及抗感染因子，能減少早產兒院內感染和NEC的發生；富含長鏈多不飽和脂肪酸，可促進早產兒中樞神經系統和視網膜的發育，降低早產兒視網膜病變患病率。有文獻報道母乳喂養的早產兒，即使患有NEC，其存活率也明顯升高（95%以上），而需要外科手術的NEC比例明顯下降[25-26]。后期母乳受母親飲食的影響，尤其是蛋白質能量比及鈣磷含量均不能滿足早產兒的需求，需要加用母乳強化劑，添加時間建議在喂奶量達到50～100 ml/（kg·d）時開始，力求個體化的強化原則從半強化到全強化，建議單純母乳喂養至少持續到糾正胎齡40周，體重增長在第25～50百分位，如果生長指標未能達標可持續至糾正胎齡52周[23]。建議根據不同的出生體重決定最初開奶量、加奶量、間隔喂養時間，以減少過度喂養所致NEC的發生，見表1[23]。

表1 不同出生體重早產兒的喂養方式及喂養量

3 小結

近年來隨著救治技術的不斷改進，VLBWI存活率得到明顯改善，但是住院期間并發癥及遠期神經運動發育較足月兒仍有明顯差別。因此，提高VLBWI生存率及存活質量是新生兒科醫務工作者共同努力的方向。