重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的研究進展

郭錦梅 張楊 黃國志

摘要：腦卒中是一個全球性的健康問題，具有高發病率、高致殘率和高死亡率的特點。卒中后抑郁在腦卒中患者的發生率超過三成，成為制約腦卒中患者康復速度的重要因素。而目前臨床上對于腦卒中后抑郁最常用的藥物治療由于其一系列的副作用而難于取得患者的依從。重復經顱磁刺激因其副作用少、安全、有效等特點越來越多的應用于腦卒中后抑郁患者的臨床治療。本文就重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的機制、特點及臨床應用等作簡要闡述。

關鍵詞：腦卒中 重復經顱磁刺激 卒中后抑郁 康復 綜述

【中圖分類號】R749.1 ??【文獻標識碼】A ??【文章編號】1673-9026（2020）06-223-03

隨著人口老齡化的不斷加劇，卒中已上升為目前世界上排名第二位的致死病因，據報道，僅2015年，全球就有約632.6萬人死于腦卒中[1]。腦卒中以其高復發率、高致殘率及高致死率，威脅著人們的健康和生命。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指卒中發生后，表現出一系列卒中癥狀以外的以興趣缺失、情緒低落為主要表現的情感障礙綜合征，且常并發軀體癥狀[2]。卒中后抑郁在腦卒中患者的發生率超過30% [3]，嚴重減慢了腦卒中患者的康復速度[4]，增加卒中復發及死亡率甚至自殺的風險[5]。目前抗抑郁藥是臨床上腦卒中后抑郁患者的首選治療方法，但藥物治療往往副作用多，療程長，且有研究[6]顯示，對于約有30%患者，尤其是重癥腦卒中后抑郁患者，抗抑郁藥治療無效。而近年來，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非侵入性、安全、有效物理治療手段，被廣泛用于腦卒中后抑郁患者的臨床治療。

1 卒中后抑郁的治療

目前，臨床上對于腦卒中后抑郁患者的治療主要有抗抑郁藥物的使用、心理治療以及物理治療等。腦卒中后抑郁患者的藥物治療有特異性5一HT受體拮抗劑、單氨氧化酶抑制劑、三環、四環類抗抑郁劑、選擇性5一HT再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能、中藥等，但抗抑郁藥一般副作用多并且療程長，且有相當部分患者對藥物治療不敏感[6]，從而導致患者的依從性不高。腦卒中后抑郁患者心理治療雖一般無不良反應，卻需要治療師與患者首先建立一個相互信任的關系，故而常常需要很長時間才能有可觀起效。物理治療主要指重復經顱磁刺激和經顱直流電刺激技術，經顱直流電刺激技術可應用于重癥卒中后抑郁患者，重復經顱磁刺激則常用于輕、中度及難治性卒中后抑郁患者。

2 重復經顱磁刺激在卒中后抑郁患者康復中的應用

經顱磁刺激技術是通過脈沖磁場作用于中樞神經系統，改變大腦細胞的膜電位，局部產生微小感應電流，改變腦內神經電活動和代謝，產生相關的生理效應，從而起到治療作用的磁刺激技術。重復經顱磁刺激是重復刺激某一特定皮質部位的過程。Barker等[7]于1985年首次提出了經顱磁刺激的概念，并將之用于運動誘發電位的檢測，近30年來，經顱磁刺激的研究和應用都取得了長足發展，重復經顱磁刺激在腦卒中患者尤其是卒中后抑郁患者的康復中發揮了不可替代的作用。美國、加拿大、以色列、新西蘭都已批準通過重復經顱磁刺激用于抑郁癥的治療，重復經顱磁刺激可以改善腦卒中后抑郁患者的抑郁癥狀，對抑郁癥急性期、急性期應用重復經顱磁刺激治療有效患者的維持治療、先前重復經顱磁刺激治療有效復發患者均具有明確療效，必要時，卒中后抑郁患者的治療方案可以聯合重復經顱磁刺激和抗抑郁藥物[8]。朱寧等[9]一項針對68名腦卒中后出現抑郁癥患者的臨床研究表明，相比于單獨使用抗抑郁藥，重復經顱磁刺激與鹽酸帕羅西汀的聯合使用對患者抑郁癥狀的緩解就有更加明顯的作用。重復經顱磁刺激對卒中后抑郁患者的治療還可以與其他物理治療或中醫治療聯合使用。范真真等[10]研究報道，對于腦卒中后抑郁患者的康復，高壓氧治療聯合重復經顱磁刺激療法比單獨使用高壓氧可以更明顯的減輕患者的抑郁程度，促進患者日常生活能力的提高。中醫治療如針刺療法聯合重復經顱磁刺激，亦較針刺治療的單獨使用可以更好地改善卒中后抑郁患者的抑郁癥狀，促進患者的康復[11]。

2.1 重復經顱磁刺激改善卒中后抑郁的機制

重復經顱磁刺激可以有效改善卒中后抑郁，其可能的作用機制有以下幾個方面：

2.1.1 重復經顱磁刺激可以增加腦源性神經營養因子（BDNF）的濃度

BDNF是神經元生長、分化和存活所必須的一種蛋白質分子。BDNF可抑制神經元的凋亡，刺激神經發生，從而保護卒中患者缺血神經元組織，提高生存率[12]。李等[13]研究亦發現卒中后抑郁患者的抑郁程度與血清BDNF呈高度負相關。低水平的BDNF可導致情緒失調和海馬功能喪失。研究[14]表明，高頻重復經顱磁刺激可增強BDNF表達水平，增加海馬細胞增殖和神經元分化，改善卒中后抑郁患者抑郁癥狀。

2.1.2 重復經顱磁刺激可以增加腦內神經發生

成人神經發生是從神經干細胞產生新神經元的過程，在突觸可塑性、記憶和情緒調節中起重要作用。有研究表明成人海馬神經發生與抗抑郁作用的產生具有高度相關性[15]，而腦卒中發生后抗抑郁藥物的應用，可增加神經發生[16]，可見卒中后抑郁的發生可能與神經發生障礙有關。不同頻率和不同強度的經顱磁刺激可以直接增加或減少大腦皮層區域的興奮性，從而促進受損神經網絡的功能重建，修復神經元結構[17]。此外，有研究[18]報道，重復經顱磁刺激有助于神經干細胞的增殖、分化和遷移，并抑制其凋亡。

2.1.3 重復經顱磁刺激可以調節腦內神經生化作用

腦卒中發生后，患者大腦神經細胞缺氧缺血導致神經細胞損傷、壞死，5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等神經遞質的減少，造成神經內分泌功能失調，卒中后抑郁的發生可能與此過程相關。Bryer等[19]發現卒中后抑郁患者的腦脊液中5-羥基吲哚乙酸濃度明顯降低，表明5-羥色胺能機制可能介導腦卒中患者卒中后抑郁的發生。研究[20]表明，重復經顱磁刺激可以提高卒中后抑郁患者5-羥色胺水平。Kulishova等亦發現重復經顱磁刺激作用于運動皮層會增加紋狀體中的多巴胺[21]。

2.1.4 重復經顱磁刺激可以促進腦內葡萄糖攝取代謝

腦卒中發生后，葡萄糖代謝在缺血半球中減少，這種減少在卒中后抑郁患者中更甚。Gao等[22]在一項動物研究中發現重復經顱磁刺激可增加大鼠皮層和紋狀體的葡萄糖攝取量，并且在實驗中，重復經顱磁刺激干預組中Caspase3陽性細胞數明顯減少，Bcl-2/Bax比值亦較高，表明重復經顱磁刺激治療增加了缺血性腦中的葡萄糖代謝并抑制了細胞凋亡。

2.2 重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁的優勢

重復經顱磁刺激是一種比較安全、有效的康復治療手段。與藥物治療相比，重復經顱磁刺激具有副作用小、起效快的特點，且長期治療不易成癮。重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁不伴有常規抗抑郁藥物治療嗜睡、口干、性功能異常、體重增加、惡心等副作用。重復經顱磁刺激可以在門診治療，治療時，患者無需經過鎮靜麻醉，長期費用較低。重復經顱磁刺激對患者認知功能無影響。其他物理治療相比（如電休克治療），具重復經顱磁刺激有更高的安全性，由于重復經顱磁刺激是一種非侵入性治療手段，治療時無痛感，患者可以獲得更好的治療體驗。

2.3 重復經顱磁刺激治療不良反應

重復經顱磁刺激療法具有較高的安全性，只有極少數腦卒中后抑郁患者應用重復經顱磁刺激治療會出現耳鳴、癲癇、刺激部位不適、頭痛等不良反應，但這些不良反應一般與患者自身的情緒和治療操作不規范有關，且一般為一過性反應，停止重復經顱磁刺激治療后這些癥狀很快消失[23]。

小結

重復經顱磁刺激是安全、有效、無創的治療手段，在卒中后抑郁患者的康復治療中具有明確優勢及確切療效，值得臨床推廣應用。重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁患者的具體作用機制還不完全明確，治療過程中的具體參數設置也需要進一步的探索研究。

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