中毒性表皮壞死松解癥合并噬血細胞綜合征一例

渠莉田 方意紅 蘇惠春 程波

福建醫科大學附屬第一醫院皮膚科，福州350004

患兒女，4 歲，因全身泛發紅斑、水皰伴發熱3 d，于2018 年4 月3 日至福建醫科大學附屬第一醫院皮膚科就診?；純喝朐呵?天因上呼吸道感染服用氨酚偽麻那敏口服液，退熱后，軀干、頸部、耳后出現少許瘙癢性紅斑，伴反復高熱，最高體溫42 ℃，皮損逐漸蔓延全身，面頸部、軀干紅斑基礎上出現大小不等的水皰，部分水皰及口腔黏膜破潰成糜爛面。無乙型肝炎、結核病史，既往無藥物及食物過敏史。

體檢：體溫38.5 ℃，心率120次，呼吸29次，體重18 kg。神志清楚，急性病容，咽部充血，口腔黏膜見多處片狀糜爛面，淺表淋巴結及肝脾未觸及腫大。皮膚科檢查：全身泛發大小不等的紫紅至暗紅色斑片，分布基本對稱，部分紅斑上可見綠豆至鴿蛋大小水皰，皰壁松弛，皰液清，尼氏征陽性，散在片狀糜爛面。皮損約累及體表面積80%。見圖1A ～1C。

實驗室檢查：2018 年4 月4 日入院血常規示白細胞1.39×109/L，中性粒細胞0.79×109/L，淋巴細胞0.49×109/L，血小板69×109/L，紅細胞3.75×1012/L，血紅蛋白109 g/L，嗜酸性粒細胞0.01×109/L（參考值0.02×109/L～0.52×109/L，下同）；凝血全套：活化部分凝血活酶時間38.8 s（21.1～36.5 s），凝血酶時間22.0 s（14.1～20.1 s），纖維蛋白原定量1.41 g/L（1.8～3.5 g/L）；生化全套：白蛋白31.2 g/L（40.0～55.0 g/L），丙氨酸轉氨酶46 U/L（7～40 U/L），天冬氨酸轉氨酶143 U/L（13～35 U/L），高密度脂蛋白0.67 mmol/L（> 1.04 mmol/L），乳酸脫氫酶1 729 U/L（120～250 U/L）；D-二聚體定量> 35.20 mg/L（0～0.55 mg/L）；C 反應蛋白30.05 mg/L（0.00～8.00 mg/L）；降鈣素原1.57 μg/L（0～0.09 μg/L）。乙肝病毒表面抗原、表面抗體、e抗原、e抗體和核心抗體均陰性。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、IgE 和抗溶血性鏈球菌素O、尿常規、糞常規、糞隱血、紅細胞沉降率檢查均正常。彩色多普勒超聲、胸部X線片、心電圖檢查未見明顯異常。4 月7 日復查血常規：白細胞2.57×109/L，中性粒細胞0.24×109/L，中性粒細胞比例0.093（0.400～0.750），紅細胞4.19×1012/L，血紅蛋白97 g/L，血小板81×109/L，嗜酸性粒細胞0.02×109/L，D-二聚體定量0.57 mg/L；肝功能檢查：白蛋白29.0 g/L，丙氨酸轉氨酶50 U/L，天冬氨酸轉氨酶73 U/L，乳酸脫氫酶756 U/L。4 月8 日檢查示：EB 病毒殼抗原IgG 抗體> 750 U/ml（< 20 U/ml），核心抗原IgG 抗體>600 U/ml（<5 U/ml），EB 病毒DNA 和IgA 抗體均陰性。4 月10 日簇分化抗原檢查顯示：外周血總T 細胞60.8%（65.0%～80.0%），輔助/誘導記憶T 細胞32.8%（34.0%～52.0%），T4/T8 比值1.28（1.3～2.0），自然殺傷（NK）細胞2.9%（10.0%～20.0%），B 細胞37.8%（9.0%～14.1%）；血清鐵蛋白588.2 μg/L（13～150 μg/L）；補體C3 1 300 mg/L（760～1 700 mg/L），補體C4 270 mg/L（110～320 mg/L）；抗核抗體譜：抗Ro?52抗體弱陽性，抗核抗體和抗dsDNA抗體陰性。

診治經過：患兒皮疹發作突然，病情進展迅速，伴有瘙癢，發疹前3 d 有服藥病史，反復高熱，肝功能異常，因此考慮中毒性表皮壞死松解癥（TEN），藥物性肝炎。予甲潑尼龍60 mg/d靜脈滴注共3 d，人免疫球蛋白400 mg·kg-1·d-1靜脈滴注5 d，還原型谷胱甘肽1.2 g/d 靜脈滴注，布洛芬混懸液5 ml，補液維持電解質平衡，糜爛滲出處用依沙吖啶溶液濕敷，外用莫匹羅星乳膏。甲潑尼龍60 mg/d連續3 d后，皮疹色澤轉暗，滲液減少，尼氏征陰性，無新發皮疹出現，故減量1/3。入院第4天患兒中性粒細胞出現危急值，外周血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血紅蛋白和血小板減少，纖維蛋白原降低，NK細胞減少，血清鐵蛋白升高，發熱超過1周，診斷噬血細胞綜合征（HPS）。予重組人粒細胞刺激因子注射液75 μg每日1次皮下注射3 d。入院5 d患兒體溫降至正常，使用肝素鈉0.125萬U靜脈滴注4 d后D-二聚體降至正常；入院第14 天查血常規示白細胞計數14.92×109/L，中性粒細胞計數8.72 × 109/L，淋巴細胞計數4.87 × 109/L，血小板521×109/L，血紅蛋白103 g/L；凝血全套未見異常。生化檢查示：白蛋白37.3 g/L，天冬氨酸轉氨酶38 U/L，乳酸脫氫酶333 U/L?；純浩p明顯好轉，改為口服甲潑尼龍片10 mg每日1 次，病情穩定后家屬要求出院。出院后口服醋酸潑尼松片5 mg 每日1次，7日后病情穩定停用口服藥物。出院1個月后復查，C3、C4、肝功能、抗RO?52抗體均正常。出院后2個月復診，患兒皮疹無復發（圖1D ～1F），血常規正常。

討論 TEN是一種嚴重的急性皮膚疾病。藥物、感染、惡性腫瘤是該病的主要病因［1］。TEN的病理學機制比較復雜，目前尚未完全闡明。大量證據表明，TEN與CD8+T細胞為主、少量單核/巨噬細胞和自然殺傷細胞介導的角質形成細胞凋亡有關［2］。本例患兒發疹前3 d 服用氨酚偽麻那敏口服液，皮疹發作突然且全身泛發，伴瘙癢，體檢示全身表皮壞死面積超過50%，輔助檢查示肝功能異常，因此TEN型藥疹診斷明確。追問病史，患兒既往未發現藥物過敏史，出疹前3 d口服過氨酚偽麻那敏，故考慮此藥物為過敏藥物可能性較大。目前為止，由氨酚偽麻那敏引起的TEN 型藥疹的報道很少，但國內報道過1 例由該藥引起的藥物超敏反應綜合征［3］。藥物超敏反應綜合征是一種以發熱、皮疹、多臟器受累、嗜酸性粒細胞增多（＞1.5×109/L）、白細胞升高（＞11×109/L）、異形淋巴細胞＞5%等為特征的藥物不良反應。該患兒雖有發熱、肝功能受損，但結合皮疹主要表現為大面積表皮壞死且皮疹面積超過50%、白細胞及嗜酸性粒細胞下降、未見異形淋巴細胞等，可以排除藥物超敏反應綜合征診斷。另外，TEN還需與大皰性紅斑狼瘡、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征等疾病鑒別。Descamps 等［4］報道1 例與EB病毒活化相關的別嘌呤醇誘導的超敏反應綜合征，認為在某些情況下，EB病毒的重新激活可能會促進藥物超敏反應綜合征的發生。本文患兒入院后EB 病毒DNA 和IgA 抗體陰性，殼抗原IgG 抗體> 750 U/ml，核心抗原IgG 抗體>600 U/ml，提示既往或近期感染。推測該患兒的發病可能是由于發疹前EB病毒重新激活，從而引發CD8+細胞毒性T細胞介導的免疫反應。TEN 尚無普遍認可的最佳治療方案。早期診斷、立即停用致敏藥物及支持治療是治療的基礎。目前通常采用糖皮質激素、免疫球蛋白、環孢素、生物制劑等綜合治療。

HPS 是多種誘因使體內淋巴細胞和巨噬細胞異常增生、活化，分泌大量炎癥細胞因子引起的一種嚴重的過度炎癥反應。臨床表現以持續高熱為主，并伴肝脾腫大、全血細胞減少和凝血功能障礙［4］。臨床分原發性和繼發性兩大類，后者可由感染、血液系統腫瘤、藥物、免疫介導性疾病等引起［5］。根據2004 版HPS 診斷指南［6］，本例患兒符合診斷標準中8 項指標中的5 項，即①發熱＞7 d，持續高熱，熱峰＞38.5 ℃；②血細胞3系減少（外周血紅細胞、中性粒細胞、血小板）；③低纖維蛋白原血癥；④自然殺傷細胞減少；⑤血清鐵蛋白≥500 μg/L，故診斷“噬血綜合征”。根據患兒入院前無三系減少，入院經治療后白細胞和血小板明顯升高，排除腫瘤及免疫缺陷等誘因，患兒發病前無明顯誘因高熱，呼吸道病毒及EB 病毒DNA 等檢查正常，無細菌及其他病原微生物感染證據，因此排除感染，最后考慮藥物引起的HPS。關于藥物反應性HPS，目前報道的并不多。Sniderman 等［7］報道1 例TEN 合并HPS，認為TEN 是由于細胞毒性T 細胞的異常激活誘導角質形成細胞凋亡所致，而HPS 也具有同樣的通路缺陷，異常激活的細胞毒性T 細胞因功能失調而無法清除巨噬細胞，從而出現不可控制的吞噬反應。

輕癥繼發性噬血細胞綜合征患兒通過確定病因、糖皮質激素及大劑量丙種球蛋白聯合治療后可康復，該重癥藥疹患兒入院SCORTEN 評分達3 分（心率> 120 次、碳酸氫鹽<20 mmol/L、表皮剝脫面積>10%體表面積，每項1分），且合并有藥物性肝損害，預期死亡率達35%，病情危重?；純喝朐汉罅⒖逃枞嗣庖咔虻鞍?00 mg·kg-1·d-1聯合甲潑尼龍60 mg/d 治療。治療過程中，患兒全血細胞減少，中性粒細胞出現危急值，臨時予重組人粒細胞刺激因子注射液75 μg每日1次皮下注射3 d，白細胞恢復正常。TEN和HPS都有很高的死亡率，兩者同時發生時尤其危險。Wolf 等［8］報告TEN/Stevens?Jonnson 綜合征（SJS）患者死亡的不良預后因素與HPS診斷標準（嚴重的細胞減少癥和多器官受累）重疊，這提示HPS 的發生率可能被低估。此外，Fan 等［9］認為SJS 中全血細胞減少的發生率很低，可以作為SJS 合并HPS 的早期診斷指標，從而做出及時的診斷和治療。本病例提示，臨床醫生應該對不明原因發熱和血細胞減少的TEN/SJS患者保持高度警惕，盡早做出正確判斷從而及時挽救患者生命。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突