阿爾茨海默癥的探索者——張晨教授

張 晨

(首都醫科大學基礎醫學院，北京 100069)

1 個人簡介

張晨教授(圖1)，現任首都醫科大學基礎醫學院院長、博士生導師。1998年畢業于中國科學技術大學(學士)，2003年畢業于中國科學院上海神經科學研究所(博士，導師周專教授)，2004-2010年在Thomas C Südhof教授實驗室從事博士后、助理研究員工作；2010-2018年于北京大學生命科學學院任研究員、博士生導師，2018年調入首都醫科大學后任基礎醫學院院長，帶領首都醫科大學基礎醫學院榮獲“2019年全國教育系統先進集體”稱號?，F任中國生物物理學會理事、中國實驗動物學會理事、中國神經科學學會理事等。共發表論文60余篇。負責國家級研究課題十余項，包括國家杰出青年科學基金、國家優秀青年科學基金，并以首席科學家身份承擔國家重點研發計劃“基于重大神經疾病非人靈長類模型的干細胞治療評價研究”；入選國家百千萬人才工程并被授予“有突出貢獻中青年專家”稱號；獲北京市“長城學者”、青年北京學者、教育部“新世紀優秀人才支持計劃”、高等學?？茖W研究優秀成果獎(自然科學獎，一等獎，第二完成人)、全國百篇優秀博士論文獎等。

圖1 張晨教授

2 主要學術貢獻

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是最常見的神經退行性疾病，嚴重影響老年人生活質量。國際老年癡呆協會的數據顯示，我國當前AD患者超過600萬；同時隨著我國加速步入老齡化社會，預計到 21 世紀中葉我國AD患者將超過2 000萬；因此AD的診療研究——尤其是AD 精確發病機制的探索——已經成為一個迫在眉睫的事關社會公共健康的重要科學問題。已有研究[1]結果顯示，AD大腦中神經突觸(腦中神經元之間進行信息傳遞和處理的最小單元)的功能障礙是造成認知缺陷的原因，其發生遠早于腦中神經元死亡和臨床癥狀[淀粉蛋白沉積(amyloid plaques)和神經纖維纏結(neurofibrillary tangles)]的出現。淀粉蛋白沉積假說(Aβ假說)的主要提出者Dennis J.Selkoe教授早在2002年就以“Alzheimer’s disease is a synaptic failure”為題在Science撰文提出了“AD的致病主要原因是突觸的損傷”的假說[2]，該假說被本領域的大量后續工作所證實[3-6]。張晨教授團隊長期致力于探索AD病理情況下大腦神經突觸功能的早期失常機制，從單細胞分辨率水平的神經網絡視角對AD的病理機制做出了創新性工作，簡述如下：(1)發現神經信號的短時程可塑性失常是AD的早期病理事件，結合早老素(presenilin)基因修飾動物發現短時程可塑性的分子機制是細胞內鈣庫Ryanodine受體缺失[7-8]；(2)為實現單細胞分辨率水平的神經網絡機制研究，開發了基于雙光子研究AD動物清醒狀態下短時程記憶的技術平臺、基于機器學習的自動圖像分析方法和用于在體記錄的新型熒光記錄電極等新技術，發現前額葉神經網絡無法編碼短時記憶是AD的極早期病理事件，該病變早于可塑性失常[9-14]。(3)通過大規模篩選發現了數個特異性調控神經信號傳遞(突觸數量和受體)的新分子(ABHD6、PTPRO等)，為AD的極早期干預提供了新靶點[15-21]。主要學術成績和創新成果詳述如下。

2.1 發現前額葉神經網絡無法編碼短時記憶是AD的極早期病理事件

當前本領域內公認AD致病的主要原因是突觸的損傷，張晨教授前期工作發現 AD 相關基因PS1的表達產物早老素的作用環節是興奮性突觸前的鈣庫 Ryanodine 受體介導的突觸短時程可塑性，暗示AD大腦中的單個突觸的傳遞失衡是早于神經元死亡的大腦變化[7-8]，這些成果在Faculty of 1000、Science Signaling 等權威學術平臺上被眾多科學家多次正面評價。由于 AD 迄今為止并沒有成功的治療和干預策略，兼之成年后神經再生的潛能非常低，因此如何尋找疾病早期大腦變化的特征已經成為一個非常重要的基礎和臨床科學問題。運用成像手段對于大腦網絡進行觀察被認為是尋找AD大腦早期變化的一個重要手段，以往的研究重點集中在幾百微米尺度上的大腦核團之間的相互連接特性，缺少在單細胞分辨率下對AD腦變化的研究工作，這主要是受制于缺乏合適的研究工具。

張晨教授團隊近5年來搭建了基于清醒動物的應用雙光子在體成像技術分析AD大腦神經微環路功能的先進技術平臺，針對海量的圖像數據建立了基于遺傳算法和機器學習的自動圖像分析方法，大幅提高了分析海量雙光子成像數據的效率、準確性和可靠性[10](圖2)，其中對圖像分析算法中使用的遺傳算法的魯棒性和人工神經網絡的容錯性進行了系統的描述，基于腦神經網絡的特性建立了強容錯性人工神經網絡[12]；開發了可用于在體成像和記錄的熒光玻璃電極，將高分子材料Parylene-C鍍在電生理記錄玻璃電極上，經特殊工藝，使其產生足夠的熒光強度，推進了在體電生理記錄的可視化[11](圖3)。應用這些工具，張晨教授團隊發現小鼠mPFC、V1、SSC等神經環路在信息處理過程中存在遠高于隨機模型的高階相關性，AD動物模型的mPFC神經微環路中神經元之間的功能連接強度顯著弱于野生型動物模型，且在AD 動物尚未出現突觸電生理指標異常時發生短時記憶的原位處理能力障礙[9](圖4)，為長期有效改善AD癥狀和防治提供了新的線索。

圖2 基于深度學習的雙光子成像數據分析方法

圖3 可用于電生理記錄的熒光玻璃電極的簡單制造工藝

圖4 基于類短時程記憶訓練模式下mPFC神經網絡分析

張晨教授團隊建立的基于遺傳算法的人工神經網絡容錯性分析方法被法國的Bernard Girau教授和IEEE資深成員Cesar torres-huitzil在權威雜志IEEEAccess的綜述中進行了正面的評價，認為該方法在神經網絡分析上具有泛化能力；關于熒光電極制造工藝的工作被評為LabonaChip雜志當期的封面文章；研發的超小型顯微鏡—μScope于2013年獲得北京大學第七屆實驗技術成果獎(一等獎)；2018 年關于神經微環路失常導致阿爾茨海默癥的研究成果被CellReports作為當期的推薦論文，在其官網首頁滾動展示。

2.2 針對AD的極早期干預，以突觸數量和突觸受體為指標，篩選出多個調控突觸功能的新分子，為防治和有效改善AD癥狀提供了新靶點

圖5 ABHD6負調控AMPA受體介導的突觸傳遞

基于領域內已有的大量研究，突觸功能失調被證明是AD早期的主要事件之一，但是以往AD的干預治療均主要以Aβ假說為基礎(迄今為止基于Aβ假說的藥物研發均未有成功的案例)，因此通過突觸調控改善AD癥狀的可能性越來越得到領域內科學家的重視。張晨教授團隊在調控突觸數量和突觸受體領域做出了系統性的工作。在前期工作中發現了δ-阿片受體(delta opioid receptor, DOR)激活導致的阿片受體上膜過程是與興奮性神經肽的釋放過程相偶[21]；突觸特異分子neurexin 的表達量與抑制性突觸傳遞效率成反比[19]。張晨教授團隊近年來通過功能篩選發現了一個新的突觸后AMPA受體相互作用蛋白ABHD6。目前已知的大部分AMPA受體調節亞基均是正向調節AMPA受體的功能，而張晨教授團隊發現的ABHD6是一種AMPA受體負向調控分子，它可以直接與AMPA受體C端相互作用，通過不依賴其水解酶活性的方式降低AMPA受體的膜轉運和AMPA受體介導的興奮性的突觸傳遞[22-24]；張晨教授團隊通過建立人工突觸形成體系，運用全基因組篩選發現新的突觸黏附分子PTPRO正向調控興奮性突觸的數目，并發現這種促突觸生成作用是通過其胞外段結構域介導的，從而實現突觸傳遞效率的正向調控[16](圖6)。張晨教授團隊關于ABHD6的工作發表后被國際同行引用并肯定了其對調節突觸后AMPA受體轉運和功能的重要性，領域內的兩位權威專家瑞士巴塞爾大學Bernhard Bettler教授和德國弗萊堡大學的Bernd Fakler教授在經典綜述雜志CurrentOpinioninNeurobiology上對該工作進行了正面的評價，并在整個研究領域已知重要蛋白的模式圖中加上候選人新發現的蛋白ABHD6。團隊關于PTPRO的工作發表于神經科學領域權威雜志美國神經科學會會刊JournalofNeuroscience，并被選為當期的 Featured article。

圖6 PTPRO是可以促進突觸形成的突觸黏附分子