MRI 識別盆腔內活性骨髓優化老年直腸癌放療計劃的可行性研究

張碧云 王逸君 鹿紅 宋威 陳樂君 于大海

隨著我國人口老齡化程度持續加深，老年直腸癌患者的發病率和病死率亦呈上升趨勢［1］。目前研究證實新輔助同步放化療是Ⅱ、Ⅲ期中低位直腸癌患者的標準治療方案［2］，然而由于老年患者骨髓造血及儲備功能下降，治療過程中骨髓抑制發生率高，常導致患者放療中斷、降低化療耐受能力及減少化療周期數，嚴重影響患者療效及預后［3］。研究顯示利用調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的劑量學優勢有目的地減少患者盆腔骨髓受照劑量體積，可降低骨髓抑制發生率［4］。人體骨髓可分為有造血功能的紅骨髓和無造血功能的黃骨髓，目前臨床上多采用勾畫靶區范圍內骨髓腔的方式來定義盆腔造血活性骨髓，此方法無法區分出黃骨髓并準確勾畫出具有造血活性的紅骨髓范圍，存在一定局限性［5］。隨著影像學的迅猛發展，功能成像檢查開始在臨床上被用于評價骨髓功能，其中MRI 是直腸癌患者常規檢查之一，對盆腔內造血活性骨髓也具有良好分辨力［6］。因此本研究采用MRI 識別盆腔內造血活性骨髓，探討此方法優化老年直腸癌患者IMRT計劃的臨床價值。

資料與方法

1.一般資料

2018 年3 月～2019 年12 月，按以下標準收集南京中醫藥大學附屬醫院直腸癌患者。納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）腸鏡病理證實直腸腺癌；（3）結合盆腔MRI 證實臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期［參照國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC） 第7 版分期標準］；（4）無嚴重基礎疾病，美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 評分0、1 分，經多學科會診后建議行新輔助放化療；（5）既往無盆腔放療及全身化療史；（6）簽署知情同意書。排除標準：合并其他惡性腫瘤、急慢性感染、風濕免疫系統或造血功能障礙等血液系統疾病。本研究已通過本院倫理委員會批準。

2.設備及參數

MRI 掃描：放療前1 周內行直腸MR 檢查，采用Siemens Verio 3.0 T 超導磁共振，掃描范圍自第4 腰椎上緣至坐骨結節下緣，選擇體部相控陣表面線圈，掃描序列包括：TSE T1WI、T2WI、DWI、T1WI 增強。掃描參數：FSE T1WI：TR 868 ms，TE 11 ms，層厚4 mm，層間距0 mm，層數30 層，視野200 mm。T2WI：TR 4830 ms，TE 94 ms，層厚4 mm，層數30 層，視野230 mm。DWI：TR 9200 ms，TE 76 ms，b 值 取150、800。T1WI 增強：TR 801 ms，TE 12 ms，層厚4 mm，層間距0 mm，層數30 層，視野220 mm，T1WI 增強對比劑使用Gd-DTPA（馬根維顯，德國拜耳），劑量為0.1 mmol/kg，經肘靜脈注射。

3.放療流程

模擬定位CT：定位前60 min 囑患者排空膀胱，分次口服溫水800 ml 加復方泛影葡胺20 ml充盈膀胱、顯影小腸及結腸。定位時患者俯臥于有孔腹盆定位架行增強CT 掃描（Big Bone 16，Philips，Dutch）。掃描范圍自第2 腰椎上緣至坐骨結節下緣3 cm。掃描參數：管電壓120 kV、管電流150 mAs、掃描視野D-FOV 460 mm，螺距0.688，層厚5 mm，層間隔5 mm。對比劑使用碘克沙醇注射液（威視派克，美國通用電氣），劑量為1.5 ml/kg，經肘靜脈注射。

MR 圖像與模擬定位CT 圖像配準：使用Varian Eclipse 8.6 治療計劃系統，計算機依據每位患者MRI-T1WI 序列圖像（圖1a）及模擬定位CT圖像（圖1b）骨性結構進行自動剛性配準，由一位經驗豐富的副主任醫師逐層核對圖像骨性結構融合度，必要時可進行手工移動或適當形變配準。

靶區及危及器官勾畫：由同一位副主任醫師在Varian Eclipse 8.6 治療計劃系統為所有入組患者進行靶區和危及器官勾畫。大體腫瘤體積為直腸腫瘤、盆腔轉移淋巴結及癌結節；臨床靶體積包括大體腫瘤體積外擴1～2 cm 和相應淋巴引流區（直腸系膜區、骶前區、髂內及部分閉孔淋巴引流區）；計劃靶體積（planning target volume，PTV）為臨床靶體積左右、腹背方向外擴6～8 mm，頭腳方向外擴10 mm［7］。危及器官包括小腸、膀胱及雙側股骨頭。為每位患者采用兩種方法分別勾畫盆腔內骨髓：（1）MRI 法［8］：以MRI-T1WI 序列圖像上比肌肉信號稍高或與之相似的區域定義為盆腔內造血活性骨髓范圍，并在模擬定位CT 圖像上進行勾畫（圖1c）。（2）CT 法［9］：在模擬定位CT 圖像骨窗下（窗寬500 HU，窗位200 HU）逐層勾畫骨髓腔，即腰椎、骶骨、髂骨、恥骨、坐骨及近端股骨的骨性結構低密度區（圖1d）。

新輔助同步放化療：使用Varian Eclipse 8.6治療計劃系統，為每位患者根據不同的盆腔內骨髓勾畫方法設計兩種治療計劃：MRI-IMRT 計劃及CT-IMRT 計劃。處方劑量：95%PTV 50 Gy/25次/5 周，周一至周五。危及器官限量：小腸Dmax<50 Gy；膀胱V50<50%；股骨頭V50<5%。依據既往文獻報道［3,9］，盆腔骨髓劑量體積限制如下：V5<95%，V10<90%，V20<80%，V30<60%，V40<40%。采用Varian Clinac IX 醫用直線加速器照射。自放療開始當日起口服卡培他濱片（825 mg/m2，每日兩次，周一至周五），直至放療結束。

4.觀察指標

記錄每位患者的臨床數據，比較兩種盆腔骨髓勾畫方法定義的骨髓體積及IMRT 計劃的骨髓劑量學參數、比較其他危及器官（小腸、膀胱及雙側股骨頭）的劑量學參數。PTV 靶區覆蓋率分析指標為均勻指數及適形指數。

適形指數值范圍為0～1，其值越接近于1 提示靶區適形度越好。

5.統計學分析

采用SPSS 17.0 軟件行數據分析，兩組間計量數據比較采用配對樣本t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.一般臨床資料

本研究共入組患者60 例，男38 例，女22 例，中位年齡70（60～78）歲；Ⅱ期33 例（55.0%），Ⅲ期27 例（45.0%）。

2.兩種方法定義的盆腔骨髓體積及IMRT 計劃的骨髓劑量學參數比較

圖1 男，68 歲，直腸癌。a)盆腔MR T1WI 軸位示盆腔活性骨髓（紅骨髓）呈略高或中等信號，黃骨髓呈高信號；b)模擬定位CT 軸位圖；c)盆腔MR 與CT 融合，以MR T1WI 序列軸位圖像上比肌肉信號稍高或與之相似的區域定義為盆腔造血活性骨髓范圍，并在模擬定位CT 圖像上進行勾畫（MRI 法）。盆腔活性骨髓 體積為319.30 cm3，MRI-IMRT計劃中 盆腔骨髓V5 為93.13%，V10 為83.43%，V20 為63.72%，V30 為43.71%，V40 為26.68%；d)模擬定位CT 圖像骨窗下（窗寬500 HU，窗位200 HU）逐層勾畫骨髓腔，即腰椎、骶骨、髂骨、恥骨、坐骨及近端股骨的骨性結構低密度區（CT 法）。盆腔骨髓體積為1035.30 cm3，CT-IMRT 計劃中 盆腔骨髓V5 為97.63%，V10 為85.43%，V20 為73.72%，V30 為50.31%，V40 為33.68%圖2 男，62 歲，直腸癌。a)盆腔MR T1WI 軸位示盆腔活性骨髓（紅骨髓）呈略高或中等信號，黃骨髓呈高信號；b)模擬定位CT 軸位圖像；c)盆腔MR 與CT融合，以MR T1WI 序列軸位圖像上比肌肉信號稍高或與之相似的區域定義為盆腔造血活性骨髓范圍，并在模擬定位CT 圖像上進行勾畫（MRI 法）。盆腔活性 骨髓體積為489.65 cm3，MRIIMRT 計劃中盆腔骨髓V5 為93.72%，V10 為84.14%，V20 為69.67%，V30 為49.75%，V40 為30.06%；d) 模擬定 位CT 圖 像骨窗下（窗寬500 HU，窗位200 HU）逐層勾畫骨髓腔，即腰椎、骶骨、髂骨、恥骨、坐骨及近端股骨的骨性結構低密度區（CT 法）。盆腔骨 髓體積 為1084.53 cm3，CT-IMRT 計劃中盆腔骨髓V5 為98.26%，V10 為86.68%，V20 為75.25%，V30 為54.43%，V40 為35.44%

MRI 法顯示盆腔活性骨髓范圍主要集中在腰椎及骶椎中部、髂骨內外側，部分集中在恥骨聯合、坐骨及股骨頭中部。MRI 法勾畫的盆腔骨髓平均體積為（374.42±138.58）cm3，CT 法為（1142.56±118.72）cm3，MRI 法勾畫的盆腔骨髓平均體積明顯小于CT 法，兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。

兩種方法勾畫的盆腔骨髓IMRT 劑量學參數見表1。MRI-IMRT 計劃的盆腔骨髓各劑量體積受量均低于CT-IMRT 計劃（圖1、2），兩種計劃間盆腔骨髓V5、V10及V20差異有統計學意義（P<0.05）。

3.兩種IMRT 計劃的PTV 靶區覆蓋率指標 比較

MRI-IMRT 計劃的靶區適形指數和均勻指數分別為（0.84±0.08）及（1.07±0.04），CT-IMRT 計劃的靶區適形指數和均勻指數分別為 （0.80±0.04）和（1.05±0.01），兩種IMRT 計劃的適形指數和均勻指數差異均無統計學意義（P>0.05）（表1）。

表1 兩種調強放療計劃盆腔骨髓的劑量學參數比較（%）

4.兩種IMRT 計劃其他危及器官的劑量學參數比較

兩種IMRT 計劃其他危及器官（小腸、膀胱及雙側股骨頭） 的各劑量學參數差異均無統計學意義（P>0.05）（表2）。

表2 兩種調強放療計劃危及器官的劑量學參數比較（%）

討 論

相較于單純術前放療或化療，新輔助同步放化療可降低腫瘤分期，提高手術保肛率、降低復發率以及遠處轉移率，是目前Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的標準治療方案［10,11］。骨髓抑制是直腸癌患者新輔助同步放化療過程中最常見的不良反應［12］，老年直腸癌患者由于臟器功能減退及骨髓造血能力下降，治療過程中骨髓抑制的發生率更高，可能會增加患者感染風險及集落刺激因子使用劑量，嚴重時甚至導致放化療延遲或中斷，影響患者治療效果［13］。文獻報道成人體內約超過40%的造血活性骨髓位于低位腰椎、骶骨、髂骨及股骨近端，盆腔骨髓是人體主要的活性造血部位［14］。隨著年齡增長，成人四肢骨紅骨髓體積逐漸減少，而中軸骨如胸腰椎及盆骨活性骨髓與年齡相關性不大，即使到80 歲，中軸骨的平均紅骨髓體積仍然占近30%［15］?；A研究顯示骨髓造血干細胞對低劑量射線十分敏感［16,17］；臨床研究同樣也證實骨髓接受低劑量照射是造成急性骨髓抑制的主要原因［18］，因此在放療過程中減少盆腔骨髓照射劑量體積，從而降低急性骨髓抑制的發生率，具有顯著的臨床意義。

目前臨床上對盆腔骨髓勾畫尚無統一標準。既往部分回顧性研究采用勾畫整體骨性骨盆的方法定義盆腔骨髓范圍，結果顯示可顯著減少盆骨受照劑量，明確了放療劑量與急性骨髓抑制存在相關性［19］，但這種骨髓勾畫方法會降低靶區均勻指數，增加IMRT 計劃難度，并且增加周圍正常組織受量，臨床意義比較有限［20］。此后進一步研究中采用勾畫靶區范圍內骨骼外輪廓或骨髓腔作為造血活性骨髓區域的方法也存在一定局限性［9,21］。骨髓可分為有造血功能的紅骨髓和無造血功能的的黃骨髓，此方法僅僅去除無造血功能的骨皮質，并不能區分黃骨髓并準確勾畫出紅骨髓范圍。因此部分研究開始探索使用非侵襲性的影像學檢查手段如PET-CT、MRI 及骨髓顯像等技術來評價骨髓功能。PET-CT 檢查價格相對昂貴且目前對造血活性骨髓的最佳攝取值尚無統一標準［22］；骨髓顯像雖然可以顯影全身造血骨髓，但因肝脾對造影劑存在高吞噬，所以對觀察鄰近骨髓組織效果不佳［23］，故此這兩種檢查均有其局限性。MRI 是目前直腸癌患者用于臨床分期的常規檢查，無創無輻射，對老年患者來說相對安全［24］。正常紅骨髓在MRI-T1WI 序列圖像上信號比較均一，多呈略高或中等信號，基本與肌肉信號相似或稍高；而黃骨髓與皮下脂肪組織信號相似，多呈高信號［25-27］，因此本研究對老年直腸癌新輔助同步放化療患者采用MRI 識別盆腔造血活性骨髓（MRI 法），并與傳統CT 圖像下勾畫骨髓腔（CT 法）方法進行比較，結果顯示MRI 法勾畫的盆腔骨髓平均體積明顯小于CT，可能更有利于IMRT 計劃的制定。

隨著放療技術不斷發展，IMRT 已成為現代放射治療的主流技術，可在提高腫瘤靶區適形度及劑量分布的同時，有效降低周圍正常組織受照劑量，減少不良反應發生［28］。Mell 等［20］在宮頸癌同步放化療的研究中對盆腔骨髓進行限量，結果顯示骨髓V10是預測骨髓抑制的主要指標，V10>90%則明顯增加Ⅱ級以上骨髓抑制發生率。Rose 等［22］的研究顯示，盆腔造血活性骨髓V10>95%且V20>76%時，將加重骨髓抑制程度。Li 等［21］回顧性分析同步放化療直腸癌患者的臨床資料，結果顯示發生骨髓抑制的患者骨盆V20明顯增高。王健仰等［25］研究結果顯示盆腔骨髓V5與急性骨髓抑制相關。本研究劑量學結果顯示相較于CT-IMRT 計劃，MRI-IMRT 計劃進一步降低了盆腔骨髓各劑量體積受量，尤其是低劑量輻射劑量體積指標V5、V10及V20，提示此方法進一步降低骨髓抑制發生率的可能性。同時MRI-IMRT 計劃沒有降低靶區覆蓋率，兩種IMRT 計劃的靶區均勻指數和適形指數差異均無統計學差異；MRI-IMRT 計劃也沒有增加其他危及器官（小腸、膀胱及雙側股骨頭）的受照劑量。

與以往宮頸癌及肛管癌限定骨髓的研究不同，本研究發現對于直腸癌行IMRT 的老年患者，兩種方法勾畫的盆腔性骨髓V5值亦有統計學差異。既往有文獻報道骨髓V5可能是預測急性骨髓抑制穩定性最佳的參數，通過控制骨髓V5低于96%可顯著減輕患者骨髓抑制的發生［25］。本研究設計要求盆腔骨髓V5低于95%，但MRI-IMRT 的V5為（91.66±7.61）%，CT-IMRT 的V5為（98.34±1.30）%，均有部分患者并未滿足V5的劑量學參數限定，究其原因考慮系腫瘤體積過大導致盆腔骨髓接受低劑量照射區域范圍增大，若嚴格限定V5將增加計劃難度，甚至可能會降低靶區適形度和均勻性，影響患者療效。因此關于準確合理的預測骨髓抑制的劑量學指標確立需進行多中心研究，得出更高級別的證據。

綜上所述，在老年直腸癌IMRT 計劃中，MRI能較清晰的識別盆腔造血活性骨髓范圍，相較于傳統的CT 圖像骨髓腔勾畫方式，可明顯縮小骨髓體積，更有利于制定IMRT 計劃。MRI-IMRT 計劃在保證靶區覆蓋率，且不增加周圍危及器官受量的前提下，可有效降低盆腔活性骨髓低劑量輻射劑量體積，但未來仍需大樣本的臨床研究進一步驗證和評估此方法的應用價值。