北京地區4 213例健康人血清糖化清蛋白水平分析

劉 蔚，劉密鳳

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院檢驗科,北京 100010)

糖化血紅蛋白(HbA1c)作為評估血糖變化的“金標準”普遍用于糖尿病診斷及患者血糖監控[1]，但在某些疾病狀態下該指標仍存在一定的局限性。血清糖化清蛋白(GA)用于反映糖尿病患者2～4周的平均血糖水平，對餐后血糖變化更為敏感[2]，并且比HbA1c更能準確、可靠地反映血液透析、新生兒糖尿病和妊娠糖尿病患者的平均血糖水平[3]。目前，血清GA水平檢測已經成為糖尿病人群血糖水平監控的一項重要指標，對糖尿病的診斷及療效監測起重要作用。本研究擬對北京地區部分人群的血清GA水平和分布情況進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015-2019年來本院體檢中心體檢，經篩選符合要求者。要求無糖尿病病史，且空腹血糖<6.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L，既往無肝、腎、胃、腸疾病史。篩選合格的健康人群共4 213例，其中男1 942例，年齡16～90歲，平均(40.60±14.68)歲；女2 271例，年齡18～93歲，平均(40.48±14.33)歲。男女之間年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2儀器與試劑 AU 5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)及血清糖化清蛋白檢測試劑(酶法)和相應校準品和質控物(Lucica GA-L，日本旭化成制藥株式會社)。

1.3方法

1.3.1標本采集 采集受檢者空腹靜脈血3 mL(美國BD公司采血管)，靜置30 min后3 000 r/min離心5 min，分離血清。

1.3.2正確度和精密度驗證 正確度和精密度驗證按照美國臨床和實驗室標準化協會文件執行。正確度檢驗采用日本旭化成制藥株式會社的兩種水平質控物，每天檢測2次，連續檢測5 d。精密度檢驗采用兩種水平混合血清各15份，每天檢測3份，連續檢測5 d。

1.3.3檢測方法 血清GA測定采用酶法(酮胺氧化酶和清蛋白特異性蛋白酶)；血清清蛋白檢測采用溴甲酚紫法。血清GA水平以糖基化清蛋白和血清清蛋白的百分比表示。

2 結 果

2.1血清GA測定結果 正確度驗證：水平1檢測值為15.86%，靶值為15.67%，相對偏差為1.21%；水平2檢測值為38.65%，靶值為38.87%，相對偏差為0.57%。精密度驗證：低值樣本測定均值為15.24%，驗證的CV為1.56%；高值樣本測定均值為35.9%，驗證的CV為2.05%，與廠家聲明的CV<3.00%相符合。GA測定的準確度和精密度驗證結果均在廠家聲明的允許范圍內。K-S正態性檢驗檢測人群血清GA水平，結果提示數據符合正態分布。對不同年齡人群的血清GA水平進行兩兩比較，各P值見表1、2。本研究中2 271例女性血清GA水平[(13.81±1.26)%]高于男性[(13.48±1.38)%]，差異有統計學意義(P<0.01)。55歲及以下男性血清GA水平均明顯低于同年齡段的女性，差異均有統計學意義(P<0.01)；>55歲人群血清GA水平性別差異無統計學意義(P>0.05)。對同性別、不同年齡人群血清GA水平進行差異性分析，見表3。結果提示，無論男女，65歲以上人群血清GA水平均明顯高于65歲及以下人群，差異有統計學意義(P<0.01)；35歲及以下女性與>35～55歲女性血清GA水平比較，差異有統計學意義(P<0.01)；45歲及以下男性與55歲以上男性差異有統計學意義(P<0.01)。

2.2相關性分析 Pearson相關分析顯示，血清GA水平與年齡呈正相關(女性：r=0.204，P<0.01；男性：r=0.331，P<0.01；總人群：r=0.357，P<0.01)。血清GA水平與年齡呈正相關。

2.3血清GA參考范圍驗證 本研究人群(4 213例)血清GA參考范圍為10.82%～16.35%，其中男性(1 942例)為10.78%～16.18%，女性(2 271例)為11.34%～16.28%。試劑盒廠商提供的血清GA參考范圍為11.00%～16.00%，與本研究獲得的參考范圍略有差異，可以考慮建立本實驗室血清GA參考范圍。

表1 女性不同年齡者血清GA水平差異分析(P值)

表2 男性不同年齡者血清GA水平差異分析(P值)

表3 同年齡男、女性血清GA水平比較

3 討 論

多年來，糖尿病的診斷一直以血糖檢測為主，但血糖水平易受飲食、藥物、情緒等諸多因素的影響。2010年美國糖尿病學會推薦將HbA1c≥6.5%列入2型糖尿病的診斷標準，但HbA1c易受血紅蛋白更新速度的影響，與紅細胞平均壽命有關的因素(如慢性失血、貧血、出血和慢性腎衰竭、脾切除等)均可導致其水平的偏倚[4]；對于一些妊娠糖尿病、處于治療方案調整期的患者或糖尿病初發患者，HbA1c不能及時地反映其血糖控制情況。GA是糖尿病患者短期血糖監控的重要指標，與HbA1c比較，能夠快速反映血糖的變化情況，而且不受上述因素的影響[5-6]。GA與內源性胰島素分泌功能相關，與機體血糖水平明顯相關，校正HbA1c后其相關性更強，能更好地反映患者的血糖波動，包括血糖控制不佳的患者[7-9]。有研究發現，在HbA1c水平相似的情況下，1型糖尿病患者GA水平高于2型糖尿病患者[10]。血清GA水平升高與糖尿病腎病和視網膜病變等糖尿病并發癥的發展關系密切[11-12]，GA與2型糖尿病患者冠心病等并發癥的發生及其嚴重程度相關[13]，也是評估動脈粥樣硬化風險的指標之一[14]。有研究提示，GA水平與HbA1c呈一定的比例關系，2型糖尿病患者HbA1c為6.5%時對應的GA水平為19.5%[15]。

北京地區健康成人GA的參考范圍為11.89%～16.87%[16]；沈霞等[17]研究中GA參考范圍為12.35%～16.35%；許翔等[18]報道GA參考范圍為13.52%～16.20%；劉延蘇等[19]對3 628例非糖尿病患者進行GA檢測，其參考范圍為9.17%～18.60%。日本人群GA參考范圍為12.3%～16.9%，而美國健康人群參考范圍為10.0%～13.2%[20]。美國Pacific Biometrics參考實驗室GA酶法檢測的參考范圍11.00%～16.00%。本研究血清GA參考范圍為10.82%～16.35%，試劑生產廠商提供的參考范圍為11.00%～16.00%，二者之間略有差異。不同人群、不同實驗室GA參考范圍存在差異，可能與不同種族、飲食和營養狀況及受試人群的入選標準有關。各地區及各實驗室有必要根據自己的實際情況確定較為可靠的GA參考范圍。

GA水平異常提示需要進行OGTT，空腹血糖正常者也可將其可作為糖尿病的早期篩查指標。1項針對糖尿病高危人群的研究以GA≥17.1%作為判斷糖尿病的切點，靈敏度為65.70%，特異度為92.68%，能夠篩查出大部分未診斷的糖尿病患者[21]?？崭寡呛虶A水平的聯合使用可提高糖尿病的篩查效率。有研究顯示，GA診斷糖尿病的受試者工作特征曲線最佳切點為15.5%，靈敏度和特異度均為83.3%[22]。以15.2%為切點進行糖尿病篩查，靈敏度和特異度分別為62.1%、61.9%[23]。臺灣有研究推薦以16.5%作為糖尿病的篩查切點[24]。有研究認為，GA預測2型糖尿病患者視網膜病變進展的最佳切點為21.9%[25]。有研究顯示，妊娠婦女GA參考范圍為11.5%～15.7%，并逐漸下降[26]。GA可能是更靈敏、準確的妊娠期血糖監測指標。2015年中華醫學會糖尿病學分會在《中國血糖監測臨床應用指南》指出，“GA是評價患者短期糖代謝控制情況的良好指標，尤其是對于糖尿病患者治療方案調整后療效的評價，比如短期住院治療的糖尿病患者，GA可能比HbA1c更具有臨床參考價值”[27]。GA作為HbA1c的附屬項目管理糖尿病已開始被關注，GA和HbA1c的聯合應用可以更好地反映血糖水平的變化。目前，血清GA水平檢測已經成為臨床糖尿病血糖監控的一項重要參數，但我國人群血清GA的研究相對較少。

目前有關血清GA與年齡相關性的報道不完全一致，1項針對我國西南地區人群GA參考范圍的研究顯示，18～30歲人群無性別差異，男女均為8.7%～13.7%；>30～50歲男性為8.1%～13.7%，女性為9.4%～14.2%；>50歲人群無性別差異，其中>50～60歲人群為9.1%～14.9%，60歲以上人群為9.6%～15.7%[28]。本研究結果顯示，65歲以上人群血清GA水平明顯增高，且與年齡呈一定正相關，但因為相關系數較低，臨床意義不大。本研究中55歲以上人群相對較少，有待進一步擴大樣本量。從臨床角度出發，是否有必要按年齡分組設定血清GA的參考范圍，有待增加樣本量來進一步證實。在分析各項指標的參考范圍時，考慮了離群值和極端值的影響。本研究中離群值設為1.5～3.0倍的P25或P75的觀察值，極端值設為3倍以上P25或P75的觀察值，統計分析中剔除極端值和離群值。本研究存在一定的局限性，總入選例數相對較少，并只限于北京地區，還應擴大區域范圍及樣本量；其次是入選者年齡雖然在16～93歲，但≤25歲或>65歲入選者相對較少，在未來后續研究中應增加上述年齡段的樣本量?？傊?，我國人群血清GA參考范圍與試劑廠商提供的參考范圍存在一定的差異，臨床上直接引用該數據是否合適尚需進一步探討。建立適合本地區人群的GA參考范圍，可能更有利于臨床血糖水平的監測，具有一定的臨床實用價值。

4 結 論

GA是糖尿病患者短期血糖監控的重要指標，與HbA1c比較，能夠更快速反映血糖的變化情況，并且受影響的因素較少。實驗室應建立適合本地區人群的GA參考范圍，更有利于臨床血糖水平的監測。血清GA水平與年齡呈正相關，有待增加樣本量來進一步證實不同年齡段人群具有不同血清GA參考范圍對于臨床血糖水平監測的價值。