子宮內膜癌患者生存情況及其與臨床病理特征和相關免疫組化因子的相關性

練夢南 韋有生 姚德生

(1 廣西南寧市第八人民醫院婦科，南寧市 530001，電子郵箱：871272325@qq.com；2 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院婦瘤科，南寧市 530021)

子宮內膜癌是女性常見的生殖系統惡性腫瘤。多數子宮內膜癌患者早期可出現明顯異常陰道出血或排液[1]，此時腫瘤病變尚局限于子宮體內，通過手術治療可獲得較好的療效。但術后仍有20%的患者可能會復發，預后不良，這嚴重威脅患者的生命健康[2]。目前，臨床上使用單一臨床病理學指標評估子宮內膜癌患者的術后療效具有一定的局限性。因此，尋找新指標用于綜合評估和預測子宮內膜癌患者的術后病情和生存情況，對提高患者生存率以及改善疾病預后具有重要意義。本研究隨訪409例子宮內膜癌術后患者，分析子宮內膜癌患者術后生存的影響因素，旨在為臨床評估子宮內膜癌患者術后病情、預測生存結局提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月至2016年12月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院婦瘤科住院治療的409例子宮內膜癌患者作為研究對象。納入標準：(1)病理診斷為原發性子宮內膜癌；(2)行擇期手術治療；(3)有免疫組化結果；(4)知情同意并接受隨訪。排除標準：(1)合并其他系統惡性腫瘤；(2)存在其他器官腫瘤轉移癌；(3)首次治療為放化療或激素治療；(4)信息不全。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：根據2009年國際婦產科聯盟分期選擇手術方式。其中開腹手術157例(38.4%)，腹腔鏡下手術252例(61.6%)；筋膜外全子宮+雙附件切除術+雙側盆腔淋巴結(聯合腹主動脈旁淋巴結)切除術72例(17.6%)，次廣泛全子宮/廣泛全子宮+雙側附件切除術+ 雙側盆腔淋巴結(聯合腹主動脈旁淋巴結)切除術327例(80.0%)，腫瘤細胞減滅術9例(7.2%)，1例(0.2%)Ⅰa期子宮內膜腺癌患者要求保留生育功能，行子宮內膜病灶切除術。此外，術后根據患者的綜合情況給予輔助治療，包括內分泌治療、化療、放療或聯合輔助治療。

1.2.2 免疫指標檢測：采用免疫組化En Vision法檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、細胞增殖抗原Ki-67、腫瘤抑制基因P53蛋白表達。ER、PR試劑盒購買自羅氏(上海)產品有限公司(批號：G03420、批號：F27627)，Ki-67、P53試劑盒購買自福州邁新生物技術開發有限公司(批號：2007220672C3、批號：2006240674C3)。每張石蠟切片制片厚度為4 μm，常規行蘇木精-伊紅染色后觀察結果，隨后應用免疫組化En Vision法檢測ER、PR、Ki-67和P53蛋白的表達情況。陽性判斷標準：在高倍鏡下觀察，細胞核為黃褐色提示ER、PR、Ki-67、P53陽性表達。隨機選擇5個高倍視野，陽性細胞數與同種類細胞數的比值>10%則可判斷為陽性。

1.2.3 隨訪：安排專人進行電話隨訪及病例查詢，并對患者臨床和隨訪信息進行收集、整理?；颊叱鲈汉?年內每3個月隨訪1次，出院后3～5年每6個月隨訪1次，出院后5年以上每年隨訪1次，直至隨訪截止或終止發生事件。隨訪時間以術后第2天開始算，截止時間為2018年12月31日，當患者因子宮內膜癌發生死亡，則認為疾病結局不良。

1.2.4 臨床資料收集：收集研究對象人口學、臨床病理、免疫組化和術后隨訪生存信息。人口學信息包括年齡、體質指數、是否絕經、孕產史等；臨床病理指標包括病理類型、手術-病理分期、腫瘤直徑、是否發生淋巴脈管間隙浸潤、組織學分級、肌層浸潤深度、是否發生淋巴結轉移、手術治療途徑等。

1.3 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用壽命表法計算生存率，影響因素分析采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 409例子宮內膜癌患者基本信息 409例子宮內膜癌患者年齡26～76歲，體質指數14.8～43.8 kg/m2，其他基本資料見表1。

表1 409例子宮內膜癌患者基本信息

2.2 409例子宮內膜癌患者的生存情況 409例子宮內膜癌患者隨訪時間為0～108個月(0個月指死亡時間<1個月)，中位隨訪時間為60個月，中位生存時間為96個月；死亡57例，1年、3年、5年生存率分別為98.0%、92.0%和83.0%。見圖1。

圖1 409例子宮內膜癌患者的生存情況

2.3 影響子宮內膜癌患者生存的單因素Cox分析 以年齡、體質指數等16個指標為自變量，以生存情況為因變量，進行Cox回歸分析，變量賦值見表2。單因素分析結果顯示，年齡、體質指數、是否絕經、病理類型、TNM分期、腫瘤直徑、肌層浸潤深度、組織學分化程度、淋巴結轉移、淋巴脈管間隙浸潤以及癌組織中ER、PR、P53表達情況是子宮內膜癌患者生存的影響因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 子宮內膜癌患者生存影響因素的單因素Cox分析

2.4 子宮內膜癌患者生存影響因素的多因素Cox分析 將單因素分析差異具有統計學意義的因素納入多因素Cox回歸模型，賦值同表2。結果顯示，病理類型、組織學分化程度、淋巴結轉移、PR和P53表達情況是子宮內膜癌患者生存的獨立影響因素(均P<0.05),見表4。不同病理特征及免疫組化因子表達情況的患者生存曲線見圖2～6。

表4 子宮內膜癌患者生存影響因素的多因素Cox回歸分析

圖2 不同病理分型的子宮內膜癌患者生存曲線

圖3 不同組織分化程度的子宮內膜癌患者生存曲線

圖4 淋巴結轉移和無轉移的子宮內膜癌患者生存曲線

圖5 不同PR表達情況的子宮內膜癌患者生存曲線

圖6 不同P53表達情況的子宮內膜癌患者生存曲線

3 討 論

子宮內膜癌是我國常見的婦科腫瘤，其發病率和總體病死率逐年增加，每年病死率以1.4%的速度上升[3]，嚴重威脅女性生命健康。對于早期子宮內膜癌患者，臨床上多采取手術治療，但術后患者仍有一定的復發風險，這導致疾病結局不良。探討子宮內膜癌患者生存結局預測指標對提高子宮內膜癌患者術后生存率具有重要意義。

本組409例子宮內膜癌患者的中位生存期為96個月，提示子宮內膜癌患者進行手術切除治療具有較好的療效。Cox分析顯示，病理類型、組織分化程度、淋巴結轉移情況均是子宮內膜癌患者生存的獨立影響因素(P<0.05)。原因可能為：(1)不同病理類型的子宮內膜癌患者預后具有差異性，漿液性癌、特殊病理類型子宮內膜癌患者易發生早期淋巴和脈管間隙浸潤，腫瘤細胞擴散和轉移的風險增加，因此預后差[4]。本研究結果顯示，子宮漿液性癌、其他病理類型的患者發生死亡風險均高于典型的子宮內膜樣腺癌，與董洪芳[5]的研究結果相似。(2)組織學分級程度與子宮內膜癌患者預后具有相關性。分化好的腫瘤往往局限于子宮內膜，發生肌層浸潤、淋巴結轉移的風險小，疾病預后較好，反之則越差。本研究中，低分化/未分化的子宮內膜癌患者發生死亡風險高于高分化者，與其他研究[6-7]結果相似。這提示臨床上應加強對低分化患者的術后輔助治療，及早評估患者預后，避免不良預后發生。(3)淋巴結轉移是子宮內膜癌患者生存預后的重要影響因素[8-9]。本研究中，未發生淋巴轉移的子宮內膜癌患者發生死亡風險低于淋巴結轉移者，與劉婷等[10]的研究結果相似。在2018年美國國立綜合癌癥網絡發布的指南中，子宮內膜癌患者術中淋巴結切除范圍應包括子宮引流范圍的區域淋巴結，這有利于有效地判斷腫瘤轉移和淋巴結情況。但也有學者認為切除淋巴結有可能破壞機體免疫屏障和降低免疫細胞功能，從而損害機體免疫系統，對術后殘余腫瘤細胞的發展可能具有一定的促進作用。因此，對于子宮內膜癌患者，手術時淋巴結的切除范圍還需深入探討。

免疫組化因子能夠綜合反映病情發生、發展情況，近年來研究表明，免疫組化因子在預測和評估疾病預后中具有重要作用[11]。子宮內膜的增殖與雌、孕激素相關，雌、孕激素可分別結合ER、PR，以活化形式結合到染色體相應位置，激活增殖相關基因，促進蛋白質合成，從而促進內膜細胞增殖[12]。孕激素能夠抑制細胞的有絲分裂，促進增生期子宮內膜向分泌期轉變，起到抗腫瘤的作用[13]。本研究中，癌組織中PR和P53的表達情況是子宮內膜癌患者生存的獨立影響因素，PR陽性的子宮內膜癌患者死亡風險低于PR陰性者(P<0.05)。這是因為組織中PR表達陰性時，孕激素不能有效地結合PR，導致其抑制細胞有絲分裂能力下降，抗腫瘤能力較弱，從而導致死亡風險的增加。檢測子宮內膜癌患者PR的表達情況，對于患者生存預后的評估，以及術后的內分泌治療、抗PR靶向藥物治療的選擇，均具有一定的指導意義。P53是人體內重要的抑癌基因，其參與調節轉錄過程，抑制細胞的增殖。有研究顯示，P53陽性與子宮內膜癌多個臨床病理學特征相關，可用于綜合評價子宮內膜癌患者的病情進展和預后情況[14]。本研究中，P53陽性的子宮內膜癌患者死亡風險高于P53陰性者，與其他研究[15-16]結果相似。這提示P53的表達可用于綜合評估子宮內膜癌患者術后病情，對于提供精準化治療、評估預后，以及降低不良疾病預后發生風險，具有重要的意義。癌組織中ER和Ki-67的表達情況與子宮內膜癌的預后無關，與夏朝暉等[17]的研究結果相似，但ER和Ki-67是否與子宮內膜癌的發生有關還有待進一步研究。

綜上所述，非子宮內膜樣腺癌、組織學分級低、有淋巴結轉移、癌組織中PR陰性或P53陽性的子宮內膜癌患者生存預后差，PR和P53的表達情況或對子宮內膜癌患者生存預后的評估具有預測作用。