起搏器治療血管迷走性暈厥

鄭曉琳 邱春光

血管迷走性暈厥（vasovagal syncope，VVS）是最常見的暈厥類型[1]，多因自主神經系統功能異常引起迷走神經相對亢進所致。雖然VVS 并未增加患者的死亡風險，但暈厥反復及不可預測的發作可能引起外傷，對患者的工作生活及精神狀態造成不良影響。因此，VVS 患者仍然需要積極有效的治療以減少暈厥發作及提高生活質量。健康教育、生活方式改變、傾斜體位鍛煉及藥物治療是常見的治療措施，但治療效果仍未令人滿意。起搏器治療VVS 已有30 年歷史，但由于各臨床研究結果存在差異，目前仍有一定的爭議。本文將從起搏器治療VVS 的原理、相關臨床研究、目前的爭議及建議等方面對起搏器治療VVS 作一綜述。

1 起搏器治療VVS 的原理

1.1 VVS 的血流動力學 根據患者發生VVS 時的血壓及心率變化，VVS 可分為3 個類型：（1）血管抑制型：因血管收縮反應降低導致低血壓；（2）心臟抑制型：以心動過緩或心臟收縮力減弱為主要表現；（3）混合型：上述兩種機制均存在。根據VVS 國際研究（vasovagal syncope international study，VASIS）的定義[2]，心臟抑制型可分為：心率＜40 次/min 持續＞10s，但無＞3s 的停搏，血壓下降出現在心率減慢之前（2A 型）或心臟停搏＞3s，血壓下降發生在心率減慢之后或同時出現（2B 型）。

直立傾斜試驗（head-up tilt test，HUTT）能夠模擬患者的血流動力學改變進而誘導暈厥再次發作，目前廣泛用于VVS 的篩查。Guida 等[3]認為HUTT 誘導的暈厥或先兆暈厥與患者自發暈厥并無顯著差異，Brignole 等[4]卻發現患者自發暈厥時心電圖表現與HUTT 所反應的血流動力學不相關。HUTT 陽性患者心臟停搏發生率為6%～32%[5-7]。隨著患者年齡的增加，心率變化幅度將會減緩，心臟停搏發生率也隨之減低。

心臟停搏一旦發生，血壓則會驟降。停搏超過5～8s，患者即可出現意識喪失。心臟收縮恢復后血壓通常在5 個心跳周期迅速恢復甚至更高[8]。因此，及早起搏恢復心率血壓能夠避免顱內缺血缺氧進而減少暈厥的發生。然而，Sra 等[9]報道HUTT 陽性伴心動過緩/停搏的患者，即使接受起搏治療，平均動脈壓仍繼續下降，從（97±19）mmHg 降至（57±19）mmHg（P＜0.001），但患者癥狀明顯改善，意識喪失時間延遲。此外，高頻起搏引起的心悸癥狀能夠預警患者暈厥即將發作，減輕暈厥導致的外傷。

1.2 起搏器的特殊功能 針對VVS 發作的血流動力學特點，各起搏器生產商開發出不同的功能，盡早正確地識別患者前兆暈厥及暈厥發作，并迅速觸發高頻起搏。美國Medtronic 公司開發的頻率驟降反應（rate drop response，RDR）功能在臨床得到了廣泛應用[10-11]。起搏器在感知到患者心率突然下降，即滿足驟降頻率（30～100 次/min）或驟降幅度（10～50 次/min）時以預設的干預頻率（60～180 次/min）高頻起搏，干預間期為1～15min，治療結束后起搏頻率遞減直至出現連續3 個心房感知事件或達到起搏器低限頻率。類似的，美國Vitatron 公司開發的飛輪（Flywheel） 功能[12]（或稱為頻率平滑功能，rate smoothing，RS）逐跳檢測患者心率差異，一旦頻率下降幅度≥15 次/min，起搏器則開啟高頻起搏。突然心動過緩反應（sudden bradycardia response，SBR）是由美國Boston Scientific 公司推出，監測心房頻率突變后啟動高頻起搏以減少VVS 發作的功能。美國ST.Jude 公司研發的高級滯后（advanced hysteresis，AH）功能[2]則通過預設滯后頻率定期搜索患者自身心率，若自身心率低于滯后頻率，起搏器將以干預頻率或在自身頻率基礎上增加10～30 次/min 起搏。

除了心率的變化，VVS 患者暈厥前和發作時左心室縮短分數及心臟射血量較前顯著增加，可能與心室充盈減少引起心肌收縮力增加有關[13]。同時，心臟收縮可以引起心肌阻抗的快速變化，而導線單極阻抗的變化與心室收縮壓力變化速率具有一定的相關性[14]。在此基礎上，德國Biotronik 公司開發閉環刺激（close loop stimulation，CLS）功能[15]以盡早識別暈厥的發生。CLS 在心室收縮后250ms 內用多個閾下刺激評估局部心肌的阻抗波形，通過測量右心室導線單極阻抗監測心肌收縮動力學，分析信號的變化以計算起搏心率。相較于通氣量、QT 間期及血液溫度等生理傳感器，CLS 對心率的預算最接近于健康心臟的生理狀態[16]。

2 相關臨床研究

早在30 年前，Fitzpatrick 等[17]發現雙腔起搏能夠減少85%的患者VVS 發作，并改善傾斜體位的心臟指數與收縮壓。1999 年北美VPS 研究入選反復暈厥（≥6 次）、HUTT 陽性伴心動過緩的患者，隨機分為采用RDR 功能的起搏器治療組與對照組，發現起搏器治療顯著降低患者的暈厥再發風險（相對風險差：85.4%）[11]。2000 年歐洲多中心VASIS 研究發現，2 年內暈厥3 次以上、HUTT 心臟抑制型的患者經應用AH 功能的起搏器長期治療后暈厥再發率明顯低于非起搏器治療組（5%比61%，P=0.0006）[2]。2001 年STDIT 研究比較了RDR-起搏器與阿替洛爾100mg 對VVS 療效的差異[10]。研究入選年齡≥35歲、2 年內暈厥≥3 次、HUTT 陽性伴心動過緩的患者，最終因起搏器相較于藥物治療在減少VVS 再發（4.3%比22.5%）方面具有顯著優勢，該研究提前終止。類似的，VVS 患者植入具有飛輪功能的起搏器后暈厥發作較前明顯減少[12]。

早期研究均顯示了起搏器治療VVS 的有效性，但試驗方案多為非盲設計，并不能除外混雜因素的影響。一項單盲的多中心研究將ATP 試驗陽性的暈厥患者隨機分為DDD-RDR 起搏組與AAI 起搏組，發現接受DDD-RDR 治療的患者暈厥復發風險較AAI 治療組降低75%（HR=0.25）[18]。再次暈厥的對照組患者交叉至DDD-RDR 治療后復發率僅為3.7%。然而，其后發表的隨機雙盲臨床研究則給出了不同的答案。2003 年北美VPSⅡ研究入選100 例反復暈厥（≥6 次或2 年內≥3 次）且HUTT 陽性的患者，植入雙腔起搏器后隨機分為DDD-RDR 起搏組與ODO 對照組，隨訪6 個月發現兩組的暈厥復發風險并無統計學差異（相對風險差：30%，P=0.14）[19]。這項陰性結果的發表也導致了同期在英國和意大利進行的SYNPACE 研究提前終止[20]。該研究納入反復暈厥、HUTT 陽性（停搏或混合型）的患者29 例，隨機分為DDD-RDR 起搏組及OOO 對照組，中位隨訪715d 發現DDD-RDR 組患者的暈厥復發率甚至稍高于對照組（50%比38%，P=0.38），但兩組患者植入起搏器后暈厥發生均較術前明顯減少（P＜0.001），進一步驗證了起搏器植入手術本身的安慰劑效應。

各大臨床研究結果的巨大差異使起搏器治療VVS 存在一定的爭議。分析其原因可能與患者的選擇及起搏器工作模式有關。不難發現，上述各臨床研究多以暈厥反復發作及HUTT 試驗陽性的患者作為研究對象，但HUTT 陽性患者在發生心率變化的同時往往伴有低血壓，甚至血壓降低發生在心率變化之前（2A 型）。對于以血壓降低為暈厥主要機制的患者，僅僅高頻起搏難以預防暈厥再次發作。另一方面，雖然RDR、AH 以及飛輪功能的算法略有不同，但原理均以患者自身心率變化為基礎。AH 功能在自身心率降至滯后頻率以下方能啟動，而RDR功能雖然能夠檢測頻率變化幅度，在一定程度上優于AH 功能的檢測效率[21]，但達到檢測條件仍需一定的時間，可能會延誤高頻起搏治療的時機，導致暈厥再次發作。鑒于此，晚近的臨床研究設計方案做出了調整。2012 年ISSUE-3 研究采用多中心、隨機雙盲、空白對照的試驗設計，入選40 歲以上，反復暈厥（2 年內≥3 次）、植入式心電記錄儀（implantable loop recorder，ILR）證實心臟停搏≥3s 伴暈厥或≥6s 不伴暈厥的VVS 的患者，植入雙腔起搏器后隨機分為DDD-RDR 起搏組與ODO 對照組。結果顯示對照組患者1 年及2 年暈厥復發率分別為37%與57%，顯著高于起搏器治療組（P=0.039）[22]。DDDRDR 起搏器治療能夠使暈厥復發風險降低57%。

對新型起搏模式治療VVS 的探索開始于2003年，研究者發現采用心肌收縮力感知治療的DDDR模式相較于對照組DDI 模式能夠明顯減少暈厥的復發[23]。2004 年公布的多中心、單盲、隨機對照的INVASY 研究結果證實了具有CLS 功能的起搏器對VVS 的療效[24]。研究入選反復暈厥且HUTT 陽性的患者，平均隨訪（19±4）個月發現DDD-CLS 治療組無一例患者暈厥復發，僅有4 例患者出現前兆暈厥。而在DDI 治療組，44%的患者植入術后1 年內再次暈厥，交叉為DDD-CLS 后未再發生VVS 事件。一項長期隨訪（平均4.4 年）結果顯示在減少暈厥復發方面，CLS 模式比傳統RDR 及SBR 功能更加有效[25]（4%比40%，P=0.01）。2017 年SPAIN 研究結果的發表為起搏治療VVS 增加了有力證據[26]。這項多中心隨機空白對照研究納入40 歲以上、反復暈厥（≥5 次或近1 年內≥3 次）、HUTT 陽性并為心臟抑制型的患者，植入起搏器后隨機分為DDD-CLS治療組及DDI 對照組（低限30 次/min），12 個月后或1 個月內出現3 次暈厥事件即交叉至對組。結果顯示72%的患者經DDD-CLS 治療后暈厥負荷減少50%以上，而在DDI 組這一比例僅為28%。此外，DDD-CLS 治療使患者術后首次暈厥時間明顯延遲（9.3 個月比29.2 個月，P=0.016）。另一項多中心、隨機雙盲、空白對照的BIOSync 研究旨在評估DDD-CLS 起搏對HUTT 心臟抑制型且反復暈厥患者的療效，該研究擬入選128 例患者并隨訪2 年，結果將在近期發表[27]。

通過對采用盲法的多中心臨床研究進行薈萃分析[20，22，24，26，28]，研究發現，起搏器治療使暈厥復發風險降低63%（RR=0.37，95%CI：0.14～0.98），亞組分析顯示CLS 能夠減少暈厥復發率（RR=0.18，95%CI：0.07～0.47），但RDR 模式與對照組則無統計學差異（RR=0.73，95%CI：0.25～2.16）。值得一提的是，隨著起搏技術的發展，單腔無導線起搏器也應用于VVS 的治療。32 例臨床診斷/HUTT 陽性/ILR 證實VVS 的患者植入Micra 無導線起搏器，平均隨訪404d 后87%的患者未再發生暈厥事件[29]。

3 目前的爭議與建議

由于各臨床研究入選人群、試驗設計及研究結果的異質性，系統評估起搏器治療VVS 存在一定的困難。研究者試圖篩選起搏器獲益人群的臨床特點，但并未發現年齡、性別及其他因素具有統計學意義。此外，HUTT 的診斷價值也存在一定的爭議。ISSUE-3 研究分析顯示，HUTT 陽性并出現心臟停搏的陽性預測值為86%，而陰性預測值僅為58%，甚至在HUTT 陰性但ILR 證實有心臟停搏的患者起搏器療效更佳（P=0.004）[30]。Ruiz 等[31]也認為HUTT 的低重復性限制了其作為評價療效手段的有效性。需要指出的是，各臨床研究入選患者多為高齡，ISSUE-3、SPAIN 及BIOSync 研究入選40 歲以上患者，而中老年患者可能具有潛在的傳導系統退行性變，起搏治療獲益不能除外心率改善效應，因此不能完全代表VVS 的患病人群。當然，目前仍然缺乏大樣本的臨床研究數據，證據力度不足。所以，2018 年歐洲心臟病學會暈厥指南對起搏治療VVS的適應證推薦如下[1]：（1）年齡＞40 歲、因竇性停搏、房室傳導阻滯導致癥狀性停搏＞3s 或無癥狀性停搏＞6s（Ⅱa 類，B 級）；（2）年齡＞40 歲、反復出現不可預測的暈厥、傾斜試驗表現為停搏（Ⅱb 類，B 級）。

綜上所述，對于年齡＞40 歲且為心臟抑制型VVS 患者，起搏器治療能夠減少患者的暈厥再發，可以考慮植入具有CLS 功能的雙腔起搏器。但起搏器治療VVS 在患者篩選、療效評估、功能選擇上仍存在一定的爭議，有待進一步的臨床研究提供更加有力的證據。