他莫昔芬對絕經后乳腺癌術后患者子宮內膜的影響及宮腔鏡的診斷價值

朱一迪

[摘要] 目的 通過評估宮腔鏡下內膜活檢的病理結果，以評價他莫昔芬對絕經后乳腺癌患者子宮內膜的影響。 方法 回顧性分析大連市婦幼保健院2011年1月～2018年1月92例服用他莫昔芬的絕經后乳腺癌患者的臨床資料，其中包括無癥狀僅有子宮內膜增厚者62例，陰道不規則出血者30例。所有患者行陰式超聲檢查和宮腔鏡下子宮內膜活檢術，術中使用鱷口型活檢鉗鉗夾異常內膜組織進行病理學檢查。 結果 宮腔鏡檢查和病理結果兩者的符合率較高，尤其是對于子宮內膜息肉的診斷符合率達100%。出現陰道不規則出血癥狀的患者發生內膜惡變幾率較高（20%），而無癥狀患者癌變率僅為3.2%。隨著用藥時間的延長，患者子宮內膜厚度增加，同時內膜病理類型增多。 結論 絕經后乳腺癌患者長期口服他莫昔芬可引起子宮內膜病變。臨床上對服用他莫昔芬的絕經后乳腺癌患者應常規行陰式超聲檢查來隨訪子宮內膜情況，若子宮內膜增厚或出現陰道不規則出血的癥狀，應采取宮腔鏡檢查和活檢術輔助診斷。

[關鍵詞] 乳腺癌;絕經后;他莫昔芬;子宮內膜病理;宮腔鏡

[中圖分類號] R711.74? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）22-0016-04

The effect of tamoxifen on the endometrium of postmenopausal breast cancer patients and the diagnostic value of hysteroscopy

ZHU Yidi

Outpatient Operating Room， Dalian Maternity and Child Health Hospital， Dalian Maternity Hospital， Dalian? ?116033， China

[Abstract] Objective To evaluate the pathology of the endometrium in outpatient clinics using hysteroscopy biopsy， and to evaluate the effect of tamoxifen on the endometrium of postmenopausal breast cancer patients. Methods Ninety-two cases of postmenopausal breast cancer patients who took tamoxifen in Dalian Maternal and Child Health Hospital from January 2011 to January 2018 were retrospectively analyzed， including 62 patients with asymptomatic thickening of the endometrium and 30 cases of irregular vagina bleeding. All patients underwent vaginal ultrasound examination and hysteroscopy endometrial biopsy. During the operation， jaw-mouth biopsy forceps were used to clamp abnormal endometrial tissues for pathology. Results The coincidence rate between hysteroscopy and pathological results was high， especially the diagnosis of endometrial polyps（100%）. Patients with irregular vaginal bleeding have a higher rate of endometrial malignancy（20%）， while asymptomatic patients have a cancer rate of only 3.2%. With the prolongation of medication， the thickness of the endometrium increases， and the types of endometrial pathology also increase. Conclusion Long-term oral administration of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients can cause endometrial lesions. Clinically， breast cancer patients who take tamoxifen after menopause should undergo routine vaginal ultrasound examination to follow up the endometrium. If the endometrium thickens or has abnormal bleeding symptoms， hysteroscopy and biopsy are very helpful in diagnosis.

[Key words] Breast cancer; Postmenopause; Tamoxifen; Endometrial pathology; Hysteroscopy

乳腺癌是女性中常見且高發的惡性腫瘤，且死亡率居首位。內分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，他莫昔芬是乳腺癌術后應用廣泛的輔助內分泌治療藥物，雖臨床療效確切，但常導致患者發生子宮內膜病變。據統計，口服他莫昔芬的乳腺癌患者約有35.5%發生子宮內膜病變[1]，常見的病理改變是子宮內膜息肉，約8.7%患者發展為子宮內膜癌[2]。因此長期隨訪服用他莫昔芬的絕經后乳腺癌患者的內膜變化十分重要，尤其對于臨床無癥狀的患者更應重視[3]。

檢查子宮內膜病變的方法是陰式超聲或診刮術。診刮術因盲目取材、漏診率高，臨床已不常用。陰式超聲是一種方便無創的檢查方法，但在診斷子宮內膜小息肉、局灶不典型增生或內膜癌上仍存在一定的假陰性。近年來隨著宮腔鏡技術的進步，利用宮腔鏡直觀安全、能定位活檢的特性，顯著提高了診斷的準確性。本研究采用宮腔鏡下定位活檢來研究子宮內膜形態變化和組織病理學變化的關系，以此監測他莫昔芬對絕經后乳腺癌患者子宮內膜的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析從2011年1月～2018年1月在大連市婦幼保健院計劃生育中心行宮腔鏡檢查的絕經后口服他莫昔芬的乳腺癌患者共92例?；颊吣挲g平均（51.0±7.6）歲;患者口服他莫昔芬13～68個月，平均（27.1±12.9）個月;30例（32.6%）因異常子宮出血就診，62例（67.4%）臨床無癥狀;子宮內膜厚度>5 mm 90例（97.8%），2例患者內膜厚度≤5 mm，但因出現陰道不規則出血而行宮腔鏡檢查。

1.2 納入標準

①乳腺癌術后并口服他莫昔芬;②術后出現陰道不規則出血或僅超聲提示子宮內膜增厚（絕經后內膜厚度≥5 mm）。

1.3 排除標準

①口服他莫昔芬前出現陰道不規則出血情況;②全身狀況不佳，不能耐受宮腔鏡檢查;③子宮內膜切除術或消融術后。

1.4 術前評估

對所有患者術前測量體溫、血壓，行血常規、血糖、分泌物常規、傳染病檢測及彩超、心電圖等檢查，并排除手術禁忌證。

1.5 設備及灌流液

宮腔鏡檢查鏡、治療鏡、鱷口鉗均為日本OLYMPUS公司生產，治療鏡外鞘直徑4.5 mm和6.5 mm。膨宮液為0.9%生理鹽水，膨宮壓力維持在80～100 mmHg，灌流速度220～240 mL/min。

1.6 手術方式

所有患者在門診行宮腔鏡檢查及宮腔鏡下子宮內膜活檢術。取膀胱截石位，全身麻醉后，常規消毒患者的外陰、陰道、宮頸，生理鹽水作為膨宮液，將宮腔鏡置入宮腔內，膨宮壓力為80～100 mmHg，依次對宮底、兩側宮角、輸卵管開口、宮腔四壁進行探查，觀察子宮內膜情況，以鱷口鉗鉗夾異常內膜改變病灶，單獨送病理學檢查。宮腔鏡診斷參考《婦科內鏡學》標準。

1.7 統計學分析

數據采用SPSS17.0統計學軟件進行處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 宮腔鏡下子宮內膜形態學變化與組織病理學結果

62例無癥狀患者的宮腔鏡診斷：上皮萎縮10例（16.1%），腺體萎縮6例（9.7%），非特異性炎癥16例（25.8%），子宮內膜息肉14例（22.6%），子宮內膜增生12例（19.4%），子宮內膜癌4例（6.5%）。組織病理學診斷結果驗證了宮腔鏡診斷結果。其中4例宮腔鏡下子宮內膜增生的患者病理診斷為非特異性炎癥，4例宮腔鏡下診斷子宮內膜癌患者中有2例術后診斷為不典型增生。見表1。

異常子宮出血的30例患者宮腔鏡診斷：上皮萎縮6例（20%），非特異性炎癥4例（12.5%），子宮內膜息肉10例（33.3%），子宮內膜增生4例（12.5%），可疑子宮內膜癌6例（20%）。宮腔鏡診斷6例可疑子宮內膜癌，手術后病理診斷2例為不典型增生。見表2。

2.2 他莫昔芬使用時間、子宮內膜厚度與子宮內膜組織病理學的關系

宮腔鏡診斷乳腺癌術后服用他莫昔芬子宮內膜病變的靈敏度為100%，特異度83%，陽性預測值79%，陰性預測值100%。子宮內膜病理改變與他莫昔芬持續作用時間有相關性（P<0.05），隨著治療時間的延長，子宮內膜出現更多的病理變化。見表3。見圖1。

3討論

臨床常用他莫昔芬作為乳腺癌術后內分泌治療藥物，能顯著降低復發率，提高5年生存率。研究表明長期（持續5年）口服他莫昔芬的乳腺癌患者術后恢復要優于短期（小于2年）口服的患者[4]，但其作用效果與藥物劑量、作用時間、患者年齡和是否絕經有關。他莫昔芬具有拮抗雌激素和激動雌激素雙重特性，主要用于絕經前后雌激素受體陽性的乳腺癌患者術后輔助內分泌治療。他莫昔芬在不同的組織、靶器官可體現不同作用，他莫昔芬對乳腺組織主要發揮雌激素受體的拮抗作用，而對子宮則主要表現為弱雌激素活性[5]。絕經后女性卵巢功能減退，雌激素分泌減少，由于他莫昔芬弱雌激素作用，增加了子宮內膜病變的發生，如子宮內膜息肉、子宮內膜增生、子宮內膜癌。

Ozsenser等[6]研究表明使用他莫昔芬能增加子宮內膜癌的發生風險，而且他莫昔芬使用時間與子宮內膜厚度存在相關聯系（P=0.025）。Hann等[7]發現連續使用他莫昔芬少于5年的患者中有44%發生子宮內膜異常，而使用他莫昔芬超過5年有58%發生子宮內膜病變。另一文獻報道子宮內膜癌發生率在使用他莫昔芬1～2年的患者中增加2倍，而在使用5年的患者中增加4倍[8]。因此對于絕經后口服他莫昔芬的患者應定期隨診以發現子宮內膜的病變。本研究提示，92例患者隨著用藥時間的延長，子宮內膜厚度也在增加（P<0.05），但與子宮內膜病變程度無相關性，這與以往研究結論不一致。

臨床中子宮內膜病變患者多以絕經后陰道不規則出血而就診。Cohen等[9]臨床數據表明使用他莫昔芬的患者中有28.6%發生子宮內膜病變，發生病變者多有臨床癥狀。但也有學者指出對口服他莫昔芬的患者常規行子宮內膜活檢存在爭議[10]。本研究中通過兩組比較得出，臨床出現陰道出血癥狀的患者子宮內膜惡變率更高，但需要大樣本數據支持。

陰式超聲是診斷子宮內膜疾病常用方法之一，但因他莫昔芬的作用，子宮內膜間質和子宮肌層產生局部囊性變，從而對超聲檢測產生干擾，所以超聲下子宮內膜增厚不能準確判斷內膜是否發生病變。一項研究提示子宮內膜增厚病例中有40%為子宮內膜息肉，均與長期服用他莫昔芬有關[10]。雖然子宮內膜息肉不是癌前病變，但近期也有他莫昔芬作用后的子宮內膜息肉發生惡變的報道[11]。

病理學是子宮內膜病變診斷的金標準。通過宮腔鏡檢查和病理結果比較，兩者的符合率較高，尤其在子宮內膜息肉的診斷上，符合率可達100%。宮腔鏡治療是在直視下進行，同時采用機械性器械（抓取鉗）操作，對異常內膜做到定位活檢，極大地增加了子宮內膜病變的檢出率。所以對于應用他莫昔芬的絕經后乳腺癌患者，建議采用宮腔鏡下子宮內膜活檢方法來檢測子宮內膜情況，同樣適用于子宮內膜厚度≤5 mm的病例[12-15]。

綜上所述，宮腔鏡下子宮內膜活檢術在他莫昔芬所致子宮內膜增厚患者中診斷準確率較高。對絕經后服用他莫昔芬的乳腺癌患者，應常規行陰式超聲檢查隨訪子宮內膜情況，若子宮內膜增厚或出現異常出血的癥狀，宮腔鏡檢查能夠輔助診斷。

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（收稿日期：2019-06-26）