重復經顱磁刺激聯合舍曲林對難治性軀體化障礙的增效作用

錢建軍 嚴偉良 錢超

[摘要] 目的 觀察重復經顱磁刺激（rTMS）聯合抗抑郁劑舍曲林對難治性軀體化障礙患者的增效作用。 方法 選擇紹興市第七人民醫院2015年12月～2017年12月心身障礙病區住院的79例軀體化障礙患者作為研究對象，隨機分為研究組（rTMS+舍曲林）40例、對照組（舍曲林）39例，治療8周。兩組病例在治療前和治療后的第2、4、6、8周末，分別測評患者健康問卷軀體癥狀群量表（PHQ-15）、治療中需處理的不良反應量表（TESS）。療效評價以PHQ-15減分率為標準，不良反應以TESS評分為標準。 結果 兩組患者各時期PHQ-15評分組間比較，在第4、6、8周末差異均有統計學意義（P<0.05），兩組療效比較差異有統計學意義（P<0.05）。各時期TESS評分組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。 結論 rTMS聯合舍曲林治療難治性軀體化障礙患者具有增效作用，不明顯增加患者的不良反應。

[關鍵詞] 重復經顱磁刺激;難治性軀體化障礙;舍曲林;增效作用

[中圖分類號] R749.92? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）22-0020-03

Synergistic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with sertraline on refractory somatization disorders

QIAN Jianjun YAN Weiliang QIAN Chao

Department of Clinical Psychology， the Seventh People's Hospital of Shaoxing in Zhejiang Province， Shaoxing 312000， China

[Abstract] Objective To observe the synergistic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS） combined with antidepressant sertraline on patients with refractory somatoform disorders. Methods Seventy-nine patients with somatization disorders in the psychosomatic disorder ward from December 2015 to December 2017 in the Seventh People's Hospital of Shaoxing were randomly divided into study group（rTMS+sertraline） with 40 cases， and control group（sertraline） with 39 cases. They were treated for 8 weeks. The Health Questionnaire Somatic Symptoms Scale （PHQ-15） and the adverse reaction scale（TESS） to be treated during the treatment between two groups were evaluated before treatment， and at the 2nd， 4th， 6th， and 8th week after treatment. The efficacy evaluation was based on the PHQ-15 reduction rate， and the adverse reaction was based on the TESS score. Results There were significant differences between the two groups in the PHQ-15 scores at the 4th， 6th， and 8th week（P<0.05）. The difference in the efficacy between the two groups was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the TESS scores between the two groups（P>0.05）. Conclusion rTMS combined with sertraline has a synergistic effect in the treatment of patients with refractory somatization disorders， and does not significantly increase the adverse reactions of patients.

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation; Refractory somatization disorder; Sertraline; Synergistic effect

軀體化障礙屬于一種以軀體主訴為主的慢性精神疾病，可以累及身體眾多的器官和系統，且具有表現形式多樣、反復出現及時常變化的特征?；颊咧髟V有身體的不適，但相關的醫學檢查并未發現任何的器質性病變，反復就醫，不僅會造成有限醫療資源的浪費，還會進一步增加患者的心理負擔。目前軀體化障礙在精神科臨床上一般用抗抑郁劑治療，總體療效仍不盡人意，有報道短期臨床治愈率只有44%～62%[1]，許多患者成為久治不愈的難治性病例?，F階段，對難治性軀體化障礙的治療以抗抑郁藥物為主，由于藥物副作用的存在，很難保持治療的依從性[2，3]。新型物理治療方法重復經顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）正越來越多地應用于神經精神科臨床中（包括軀體化障礙）[4-6]。其作用的原理是通過交變電流產生交變磁場，再轉化成微弱的電流作用于局部腦組織，以興奮或抑制局部大腦皮質功能，從而達到治療的目的[7，8]。但對難治性軀體化障礙的研究未見報道。本研究旨在觀察rTMS對難治性軀體化障礙患者的增效作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將紹興市第七人民醫院2015年12月～2017年12月心身障礙病區住院的88例軀體化障礙患者作為研究對象。納入標準：18～59周歲;診斷標準符合中國精神疾病分類與診斷標準第3版（CCMD-3）[9]及難治性軀體化障礙標準[3]。本研究所指難治性軀體化障礙是指：符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）軀體化障礙的診斷標準;經兩種或兩種以上不同藥理機制的抗抑郁劑（其中一種不是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑SSRIs類）足劑量、足療程治療（足量是指最大推薦劑量的2/3以上，足療程指以上每種藥物治療的時間≥6周），癥狀未見明顯緩解（軀體化障礙癥狀評定量表減分率≤30%）者。排除標準：抑郁障礙、焦慮障礙、人格障礙、應激障礙、各類神經癥、酒精依賴及明顯軀體疾病者。治療前均簽署知情同意書。脫落標準：嚴重不良事件、患者撤回知情同意、研究者認為需要終止研究的。用隨機數字表法將入院患者分成研究組（rTMS+舍曲林）和對照組（舍曲林），每組44例。研究組中脫落4例，最后完成40例：男17例，女23例，平均年齡（37±9）歲，平均病程（7.5±4.6）年;對照組中脫落5例，最后完成39例：男15例，女24例，平均年齡（38±10）歲，平均病程（7.6±4.4）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究組使用rTMS治療：10 Hz、90%運動閾值、左前額葉背外側（Left dorsolateral profrontcortex，left DLPFC）、每次刺激4 s、每天20個序列、每日1次、每周5次，連續治療8周。研究組和對照組患者均口服抗抑郁劑舍曲林片（商品名：左洛復，輝瑞制藥有限公司），1周內劑量到100 mg/d，此后可以按照需要調整。兩組最終的劑量分別是（136.4±30.2）mg/d、（131.6±29.8）mg/d。

1.3 觀察指標

兩組患者在基線時和治療后每隔2周各測評患者健康問卷軀體癥狀群量表（Patient health questionnaire-15，PHQ-15）[10]、治療中需處理的不良反應量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）[11]。量表評定人員為經過培訓的精神科主治醫師，一致性檢驗，其組內相關系數ICC達到0.79（P<0.05）。以PHQ-15減分率評價療效，<25%為無效，≥25%為有效，≥50%為顯效，≥75%為痊愈。不良反應用TESS評價，并記錄出現的不良事件。在基線時和治療8周末分別給予心電圖、生化等檢查。

1.4 統計學方法

應用SPSS13.0統計學軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，等級資料用Ridit分析，以末次觀察值結轉法（LOCF）把中斷研究者的數據納入統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者PHQ-15評分比較

兩組患者的PHQ-15評分結果組間比較，在第4、6、8周末差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者療效比較

比較兩組患者的治療效果，經Ridit分析，R研=0.57，R對=0.43，u=2.25（P<0.05），表明研究組的效果優于對照組。見表2。

2.3 兩組患者TESS評分比較

兩組患者治療期間均未出現嚴重的不良事件。分別對比兩組患者在2、4、6、8周末的TESS評分的組間比較和前后比較，差異均無統計學意義（P>0.05），說明兩種治療方法的副作用比較小，且相同。見表3。

3 討論

難治性軀體化障礙的概念最早見于錢建軍等[3]于2011年發表的文獻。造成其治療效果不理想的原因是：①軀體化障礙可以表現為身體各部位和系統出現不適感，且反復出現，患者多在綜合性醫院求診;②患者還伴有抑郁、焦慮和慢性疼痛等癥狀，影響療效，加重病情，形成惡性循環;③相關研究發現心理、社會和患者的人格因素在軀體化障礙的發生和發展中起著重要的作用，患者過度注意身體的不適感，會導致痛覺閾和感覺閾降低，軀體感覺敏感性顯著增加，患者容易產生軀體上的疼痛和不適感;④患者對目前常用的抗抑郁劑治療依從性不高，往往不能堅持系統治療[3，12-14]。

經顱磁刺激是最近發展的一種無創、無痛性治療方法，通過磁信號持續作用于大腦皮質特定的區域，使腦部神經細胞去極化并誘導感應電流的產生，改善神經細胞的活性，從而達到治療的目的[15]。該技術在治療精神分裂癥難治性陰性癥狀和認知功能障礙方面效果顯著[16，17]。

在精神科臨床上，軀體化障礙的治療方法與抑郁障礙類似，如使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）等，常用的藥物是曲舍林，能夠顯著抑制突觸前膜對5-羥色胺的再攝取，提高突觸間隙中5-羥色胺的濃度，從而達到改善癥狀的目的[18]，但是其療效尚不理想，且患者對藥物的依從性不高或不良反應等原因，導致部分患者難以堅持，故有研究聯用增效劑治療，如非典型抗精神病藥等[3]，可以部分提高療效。而rTMS作為一種新興的物理治療方法，其療效已經在抑郁障礙的治療中得到確認，最近美國臨床經顱磁刺激學會（Clinical TMS Society）的共識，將rTMS列入抑郁障礙的急性期、鞏固期、維持期的治療方法[19]。因此，rTMS應用于難治性軀體化障礙的治療可能是今后的一個方向。

本課題入選79例難治性軀體化障礙住院患者，分別給予rTMS聯合抗抑郁劑舍曲林和單獨舍曲林治療8周，結果兩組患者各時期PHQ-15評分組間比較，在第4、6、8周末差異均有統計學意義（P<0.05），兩組患者療效評價結果比較差異也有統計學意義（P<0.05），顯示rTMS聯合抗抑郁劑舍曲林治療難治性軀體化障礙患者具有增效作用，與郝英霞等[20]研究結果一致。其機制可能是rTMS具有改善患者的抑郁、焦慮和慢性疼痛的作用[5，21]。兩組患者治療后未見嚴重的不良事件，各時期TESS評分組間比較差異均無統計學意義（P>0.05），說明rTMS不會顯著增加患者的不良反應?？傊?，rTMS聯合抗抑郁劑舍曲林治療難治性軀體化障礙患者具有增效作用，也不會顯著增加患者的不良反應。今后可以進一步將這些患者根據不同的癥狀群（如疼痛、胃腸道、心血管、泌尿生殖等）給予分類，以便比較不同的類型之間療效差異，指導個體化治療。

[參考文獻]

[1] 錢建軍，秦國興，嚴偉良，等. 帕羅西汀與阿米替林治療軀體化障礙的療效比較[J]. 中國臨床藥學雜志，2006， 6（15）：343-344.

[2] 郭曉賢，李晨曦，高焱，等. 交感神經皮膚反應在軀體化障礙患者中的應用[J]. 中國臨床保健雜志，2017，20（6）：704-706.

[3] 錢建軍，董瑩盈，張奎. 利培酮合并西酞普蘭治療難治性軀體化障礙[J]. 中國醫師雜志，2011，13（6）：843-844.

[4] 陳瑩，嚴偉良，蔡靚，等. 重復經顱磁刺激與氟西汀治療基底節腦梗死后抑郁癥效果比較[J]. 中國鄉村醫藥，2017，24（19）：11-12.

[5] 徐靜波，張文武，楊寶琴，等. 重復經顱磁刺激聯合文拉法辛治療伴焦慮的抑郁癥效果觀察[J]. 中國鄉村醫藥，2014，21（13）：31-32.

[6] 王瑛，袁勇貴. 經顱磁刺激輔助治療對軀體形式障礙患者焦慮、抑郁的作用[J]. 臨床精神醫學雜志，2014， 24（4）：249-250.

[7] 徐江華，陳思宇，劉可智，等. 經顱重復磁刺激對阿爾茲海默病患者前瞻性記憶的影響[J]. 臨床精神醫學雜志，2018，28（4）：253-255.

[8] 陳泳康，李洋，李鑌. 西酞普蘭輔助重復經顱磁刺激對成人首發抑郁癥患者HAMD評分、生活質量及不良反應的影響[J]. 中國醫藥科學，2018，8（15）：210-212，250.

[9] 中華醫學會精神科分會. 中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）[M]. 濟南：山東科學技術出版社，2001：58.

[10] Kroenke K，Spitzer RL，Williams JB. The PHQ 15：Validity of a new measure for evaluating the severity of somatic symptoms[J]. Psychosom Med，2002，64（2）：258-266.

[11] 張明園，何燕玲. 精神科評定量表手冊[M]. 長沙：湖南科學技術出版社，2015：421-428.

[12] 魏東，劉躍剛. 度洛西汀聯合奧氮平治療軀體化障礙[J]. 河南科技大學學報（醫學版），2016，34（1）：53-54.

[13] 趙丹. 度洛西汀聯合奧氮平在軀體化障礙治療中的應用價值分析[J]. 中國醫藥指南，2017，15（35）：55-56.

[14] 沈東，李亞玲，葉建飛，等. 度洛西汀聯合超低頻經顱磁刺激治療軀體形式障礙52例[J]. 醫藥導報，2018， 37（2）：199-202.

[15] 魏強，陳先文. 經顱磁刺激治療神經系統疾病的研究進展[J]. 國際神經病學神經外科學雜志，2011，38（5）：492-496.

[16] 周慶海. 高頻重復經顱磁刺激治療精神分裂癥難治性陰性癥狀的臨床觀察[J]. 當代醫學，2018，24（8）：59-61.

[17] 尹明宇，羅婧，胡昔權，等. 高頻重復經顱磁刺激對腦卒中后認知功能障礙的影響[J]. 中國康復醫學雜志，2018， 33（7）：763-769.

[18] 鄭鴻偉，王靈君，張亞莉，等. 腦電生物反饋聯合曲舍林治療抑郁障礙的臨床療效觀察[J]. 新疆醫科大學學報，2018，41（8）：979-982.

[19] Perera T，George MS，Grammer G，et al. The clinical TMS society consensus review and treatment recommendations for TMS therapy for major depressive disorder[J]. Brain Stimul，2016，9（3）：336-346.

[20] 郝英霞，楊冬林，于文平，等. 經顱磁刺激在難治性老年軀體化障礙治療中的價值分析[J]. 國際精神病學雜志，2018，45（1）：88-91.

[21] Chen CJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation：An alternative treatment for chronic refractory pain[J]. Acta Anaesthesiologica Taiwanica，2013，51（1）：51-52.

（收稿日期：2019-09-17）