?？颂婺嶂委煼蜗侔┬g后脊髓內轉移瘤1例并文獻綜述

王春茂 韓鳴 張天輝 常秀軍 王子彤

肺腺癌并發脊髓內轉移少見，本病臨床表現不典型，易誤診且病情進展迅速，放射治療（以下簡稱放療）及化學藥物治療（以下簡稱化療）效果不佳，預后差。近年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療肺腺癌原發灶及腦轉移灶效果良好，其不僅有很好的總生存期及無病進展生存期，且不良反應小，患者依從性好，已成為EGRF突變晚期肺腺癌一線標準治療方案。然而肺腺癌并發脊髓內轉移因病例報道少，靶向治療效果目前仍不清楚?，F首都醫科大學附屬北京胸科醫院（以下簡稱我院）胸外科近期治療的1例肺腺癌術后出現脊髓內轉移的診治經過，并對肺癌并發脊髓內轉移治療進展作一綜述，探討肺癌并發脊髓內轉移治療結果，這也是首次報道?？颂婺岚邢蛑委煼蜗侔┎l脊髓內轉移的療效。

臨床資料

患者，女性，55歲，痰中帶血3個月，胸部CT檢查（2019年1月3日，圖1A）示左肺上葉尖后段軟組織密度腫塊影，大小4.4 cm×2.8 cm，密度較均勻，境界較清，邊緣可見分葉及毛刺，內有含氣空腔，胸膜牽拉征，增強強化明顯。于2019年1月10日在我院行胸腔鏡下左肺上葉切除術+縱隔淋巴結清掃術，術后病理示（左肺上葉）肺切除標本，病灶大小4.0 cm×2.0 cm×3.5 cm，界清，質韌，距支氣管斷端1.0 cm，鄰近胸膜表面皺縮，浸潤性黏液腺癌，未見明確的脈管癌栓，支氣管斷端未見癌，第6、12組淋巴結可見癌轉移(1/2，2/2)，第5、7、9、10、11組淋巴結未見癌轉移(0/2，0/1，0/1，0/2，0/1)，術后病理分期為pT2aN2a2M0，IIIa期，基因檢測結果為EGFR，L858R突變。術后給予4周期PN(d1，d21)方案輔助化療：培美曲塞（500 mg/m2）800 mg +奈達鉑（80 mg/m2）120 mg化療，末次化療時間是2019年5月31日?；颊哂?019年9月初感頸部不適，無明顯的四肢運動感覺障礙，隨后行頸胸椎MRI增強檢查（2019年9月7日，圖2）示C3～C5脊髓病變，考慮轉移瘤并瘤周水腫。復查頭、胸、腹部增強CT(2019年9月9日)未見腫瘤復發及轉移，其中胸部CT見圖1B。給予口服?？颂婺?50 mg tid治療脊髓內轉移病灶，1個月后復查頸椎MRI示頸髓轉移灶較前明顯減小，口服?？颂婺?個月時復查頸椎MRI病灶較前繼續縮小。截至2020年11月20日口服?？颂婺?4個月時患者生存良好，無肢體運動感覺障礙等中樞神經損害癥狀，仍在繼續隨訪。

圖2 MRI增強矢狀位圖像A：口服?？颂婺崆癕RI增強矢狀位圖像，腫瘤大小1.8 cm×1.0 cm（箭頭）；B：口服?？颂婺?個月后MRI增強矢狀位圖像，腫瘤大小0.9 cm×0.6 cm（箭頭）。

討 論

脊髓髓內轉移瘤（intramedullary spinal cord metastasis，ISCM）指脊髓實質內的的轉移性腫瘤，不含原發于脊髓及硬膜內脊髓實質外的轉移瘤，是一種非常罕見的惡性轉移瘤，發病率低，病情進展迅速、預后較差。尸解發現約0.9%～2.0%的癌癥患者有脊髓轉移[1-2]，其中肺癌是最常見的原發癌，約占50%[3-4]，其中以小細胞肺癌更常見，在肺癌中約占20%[4-5]，其他常見的原發癌有乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤及腎癌等[3-4]。腫瘤轉移至脊髓作為癌癥晚期表現之一，約61%的患者同時合并腦轉移[6-7]，15%～55%的患者合并腦膜等全身其他部位轉移[8-10]。ISCM可以發生于脊髓各段，然而各段發生率目前文獻報道不相同，以頸髓多見[9,11-12]，胸髓多見[7,13]，頸、胸、腰髓發生率無差別[2,6]。這可能與各組報道病例數少導致的統計選擇偏移有關。該病以老年患者多見，平均年齡約56歲（4～82歲），其中以男性患者居多，約55%，未見種族、民族的差異[6]。ISCM臨床表現各異，常表現為疲乏、疼痛，感覺、運動、二便等功能障礙，另有30%～45%的患者表現為Brown-Sequard或pseudo-Brown-Sequard綜合征。另有近15%的患者并無癥狀，行MRI檢查時偶爾發現[7]。相比原發性脊髓內腫瘤，肌肉萎縮少見[14]。ISCM臨床進展快，據報道約80%的患者從出現癥狀到死亡需要3～4個月[12,15]。

腫瘤脊髓轉移ISCM的主要有3種途徑：①血行轉移。最常見的是經動脈血行轉移，這也是肺癌脊髓轉移最常見、最主要的途徑，其次是經椎靜脈系統播散，該處菲薄的靜脈叢從盆腔延伸至顱內靜脈竇，使神經系統血回流至體循環，并與門靜脈、腔靜脈、肺靜脈有短路交通支。②通過軟腦（脊）膜侵入，顱內腫瘤通過腦脊液種植轉移，使軟脊膜受侵，再蔓延到脊髓實質。③直接侵犯，轉移性腫瘤可以從脊膜外腔或神經根直接蔓延到蛛網膜下腔和脊髓實質。對于本例患者，考慮動脈血行轉移可能。

增強MRI是最敏感的診斷方法，T1WI表現為低信號或等信號，T2WI為高信號，增強后腫瘤明顯強化，但其特異性不強，對于單發病灶需與其他脊髓原發腫瘤如腦膠質瘤鑒別[16]。另外PET-CT也是診斷脊髓轉移癌的重要手段之一，轉移脊髓病變18F-FDG代謝活躍，尤其是肺癌和腎癌轉移灶[17-18]，結合病史即可診斷。確診需依據病理學檢查。

因目前缺乏多中心、大樣本、前瞻性隨機對照等研究，ISCM尚無標準治療方案，傳統的治療方法主要包括放療、化療、激素及手術等。手術須嚴格挑選患者，對一般情況較好患者，單發轉移灶、未侵及軟腦膜、伴有神經損傷癥狀患者首選顯微手術切除，可以明顯改善癥狀，延長患者生存期，提高生活質量。文獻[12]報道手術患者要比非手術患者中位生存期提高1倍，由5個月可以延長到9.4個月。對于無法手術患者可以給予放射治療[19-20]，輔以大劑量激素減輕脊髓水腫，療效主要取決于腫瘤對放療的敏感性、脊髓受累范圍、出現神經體征的時間[9]。為延長生存期，采取全脊髓放療，會面臨放射性脊髓病和脊髓毒性等嚴重的并發癥，目前開展的立體定向局部病灶放射治療雖然可以減輕放射治療并發癥，但療效還需進一步驗證[21-23]。絕大多數文獻報道化療對脊髓內轉移療效不佳[7,24]。但對于脊髓內多發轉移者及對化療敏感的腫瘤如小細胞肺癌，淋巴瘤或考慮經血行轉移者可以有效延長患者生存期[7,12,25]。因肺癌出現ISCM時大多同時有其他部位轉移，培美曲塞、多西他賽聯合鉑類等化療可有一定效果[26]。

近年來，EFGR-TKI靶向治療肺腺癌原發灶及腦轉移灶取得了良好的效果，然而肺腺癌并發ISCM因病例報道很少，靶向治療效果目前仍不清楚。鹽酸?？颂婺幔↖cotinib）作為第一代小分子EGFR-TKI，通過與三磷酸腺苷競爭性結合EGFR的胞內部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化，從而抑制腫瘤血管新生、增殖、侵襲和轉移，而且?？颂婺嵯啾燃翘婺嵋淄高^血腦屏障。為增加血脊髓屏障通透性，提升脊髓的血藥濃度，本例患者通過增加鹽酸?？颂婺峥诜昧恐?50 mg tid來治療ISCM，1個月后脊髓內轉移灶明顯減小，患者對藥物的耐受性及安全性良好，未見皮疹，腹瀉及ALT、AST等轉氨酶升高等不良反應。截止2020年11月20日患者仍在繼續隨訪中，進一步評估藥物療效及監測可能出現的不良反應。國內學者個案報道肺腺癌術后出現多發頸胸腰脊髓轉移，口服厄洛替尼可使患者無病進展生存期超過2年[27]。Minomo等[28]報道1例53歲男性左肺門鱗癌患者，行左全肺切除術+縱隔淋巴結清掃術，術后病理分期為pT4N0M0 Ⅲa期。術后10個月時患者出現左手感覺異常，行MRI檢查示頸2/3段脊髓轉移，給予手術部分切除，序貫給予放療（30 Gy）和化療（吉西瑞濱+卡鉑）治療頸髓轉移的殘余病灶。頸髓術后11個月時頸髓殘余病灶增大，隨后給予立體定向放療。5個月后患者頸髓壓迫癥狀加重[美國東部腫瘤協作組體能狀態評分標準（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）=2]，再次給予手術切除病灶，術后行多西他賽+白蛋白紫杉醇化療1周期后頸髓轉移灶再次復發?；颊咦詈笤陬i髓轉移25個月后死亡。Hata等[29]報道1例35歲男性右肺下葉腺癌患者，行右肺下葉切除術+縱隔淋巴結清掃術，術后病理分期pT3N0M0 Ⅱb期。術后8個月時患者出現雙下肢麻木，疼痛，行MRI檢查示胸7/8段脊髓轉移，給予同期放療（35 Gy/13 fr）聯合化療（長春瑞濱+順鉑）治療。放療雖能暫時緩解患者的脊髓壓迫癥狀，但化療進行至第2個周期時患者雙下肢疼痛加重，更改治療方案，口服吉非替尼，2周后癥狀緩解，2個月后MRI示胸段轉移灶消失，隨后獲得7年完全緩解期。

脊髓內轉移，預后差，總體中位生存期3～4個月[6-7,12]，如只是對癥支持治療，生存期約1個月，放化療可使部分患者提高到約5個月，手術可使部分患者提高到近10個月，而肺腺癌的脊髓內轉移EGFR-TKI靶向治療可使得患者的生存率明顯提升，最長有7年報道。然而目前針對EGFR突變患者靶向治療研究基本都是個案報道，療效還需擴大樣本繼續研究確認。并且報道的療效也是基于前期的手術、放療、化療等基礎上使用的靶向治療，一線應用EGFR-TKI治療的報道尚未見報道。

肺腺癌并發ISCM很少見。肺癌患者出現脊髓內轉移時已處于晚期，且大多已合并全身多處轉移病灶，預后很差，進展迅速，從明確脊髓轉移診斷到患者死亡，中位生存期約4個月。肺癌并發ISCM臨床表現缺乏特異性，診斷依賴于增強MRI，當患者有肢體麻木、肌力減弱、感覺障礙等中樞神經功能障礙癥狀時應考慮到是否有ISCM的可能，并要及時行增強MRI協助診斷。肺癌并發ISCM尚無標準治療方案，對一般情況較好患者，單發轉移灶，未侵及軟腦膜，伴有神經損傷癥狀患者首選顯微手術切除，可明顯改善患者中樞神經損害癥狀。對不適合手術的患者，放療、化療等可在一定程度上緩解癥狀。近年來EGFR-TKI治療肺癌EGFR突變陽性的ISCM表現出了良好的前景，但因病例數少，還需進一步研究確認。從目前已有的研究來看，不管是手術，還是放化療、激素、靶向等治療，單一的治療方式很難起到很好的效果，去探索靶向治療同步或序貫聯合放療或手術，甚至化療，或多模式聯合治療，有癥狀及時行MRI檢查早發現，或許是有效的治療方式，從而延長患者生存時間，提高患者生活質量。