炎癥反應在腦出血后繼發性腦損傷中作用機制的研究進展

馬志海 綜述 張祎年 審校

腦出血是第二大卒中類型，病死率和致殘率高[1]。目前，腦出血仍然沒有統一規范的確切治療方法。腦出血引起腦損傷的機制仍然不清楚，許多研究表明炎癥反應在腦出血繼發性腦損傷過程中有重要作用，調控炎癥反應有助于減輕繼發性腦損傷、腦水腫，改善神經功能障礙[2，3]。本文就炎癥反應在腦出血后繼發性腦損傷中的作用機制研究進展做一綜述。

1 腦出血引起腦損傷的機制

腦出血引起原發性和繼發性腦損傷。原發性腦損傷是初始出血導致白質纖維束和血腦屏障等直接損傷，以及血腫占位效應所致損傷[4]。而引起繼發性腦損傷的機制很復雜，可大致概括為炎癥反應、血腦屏障破壞、腦水腫、血腫周圍水腫、細胞毒性反應、氧化應激等，最終導致神經功能缺損[2，5]。炎癥調節、增加血紅蛋白及其代謝產物清除、抗氧化應激反應、減輕血紅蛋白氧化還原毒性、修復血腦屏障功能等是腦出血治療可能的方法[6，7]。

2 炎癥反應在腦出血繼發性腦損傷中的作用機制

炎癥是一個復雜的過程，主要由細胞成分和分子成分介導，細胞成分包括白細胞、巨噬細胞、星形膠質細胞、T細胞及小膠質細胞，而分子成分包括前列腺素、趨化因子、細胞因子、胞外蛋白酶和活性氧等[8]。在腦出血后，大量細胞因子、血漿蛋白（凝血酶、纖溶酶、纖維蛋白原等）和血腫成分被釋放到腦組織中，激活補體、應激、止血和免疫系統，引起炎癥反應并參與腦組織的損傷和修復過程[9]。

2.1 細胞成分

2.1.1 小膠質細胞 小膠質細胞是導致腦出血繼發性腦損傷的主要細胞類型，可以釋放細胞因子、趨化因子、前列腺素、蛋白酶、亞鐵和其他免疫活性分子[8]。作為炎癥反應中最重要的參與者，小膠質細胞在腦出血后數分鐘內以多種方式被激活并發揮吞噬功能[9]，激活后可以分化為 M1 和 M2 兩種主要的表型[2，10]。M1表型小膠質細胞可產生促炎介質、趨化因子、氧化還原分子和血紅素加氧酶1，導致神經炎癥反應、鐵積累。并產生活性氧，最終引起腦損傷。而M2 表型小膠質細胞可以通過吞噬和促進血管生成來促進血腫清除[9，11]，作為細胞外基質的組成部分，可能抑制Th1 細胞反應、促進抗炎細胞因子的產生和受損組織的修復、降低血腦屏障的通透性并改善神經功能結局[9]。這表明腦出血后小膠質細胞同時具有促炎和抗炎作用。調節小膠質細胞的表型不僅能加快血腫和水腫的吸收、減輕炎癥反應，而且還可以改善腦白質的完整性，促進腦組織修復以及神經功能恢復[2]。腦出血后血腫及其代謝產物可引起繼發性腦損傷，多種內源性清除血腫機制可以減輕炎癥反應和腦水腫，與小膠質細胞密切相關的機制主要包括噬紅細胞作用、結合珠蛋白-血紅蛋白-CD163途徑、血凝素-血紅素-CD91途徑和細胞內血紅素加氧酶途徑等[2，5，6]。因為小膠質細胞表型不同，其功能也不同，所以，腦出血后調節小膠質細胞表型分化是潛在的治療方法。

2.1.2 星形膠質細胞 在腦出血后，星形膠質細胞也同時具有促進炎癥加重腦損傷和減輕炎癥反應改善神經功能的作用。星形膠質細胞在腦出血后可以被激活并表達Toll樣受體、產生趨化因子、增加基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9 活性，進而加重血腦屏障破壞和中性粒細胞浸潤，增強炎癥反應[9]。另一方面，星形膠質細胞產生的血紅素加氧酶1 不僅參與血紅素的代謝，而且還能減少血腦屏障破壞、增加紋狀體細胞活力、改善神經功能[3]。最新的研究表明，皮層和基底節區星形膠質細胞可以表達銅藍蛋白，將Fe2+氧化為Fe3+，以減輕腦損傷[12]。

2.1.3 外周血白細胞 外周血白細胞在腦出血后炎癥反應的起始和進展中起著關鍵作用，其中最主要的是中性粒細胞，在腦出血后到達出血部位并浸潤腦實質，釋放大量的炎性細胞因子，激活其他細胞炎性細胞，加重繼發性腦損傷[9，13]。中性粒細胞吞噬誘導氧化應激，通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶和髓過氧化物酶增加活性氧水平[8]，而線粒體活性氧可以在腦出血后激活NLRP3 炎性體，并釋放白介素（interleukin，IL）-1β，促進中性粒細胞浸潤而加重炎癥，而其抑制劑則可以有效減輕腦出血后炎癥反應[14]。這提示在腦出血后抑制NLRP3炎性體激活，可以減輕腦出血后中性粒細胞浸潤、炎癥反應及氧化應激引起的繼發性腦損傷，改善神經功能。

2.2 分子成分

2.2.1 細胞因子 細胞因子是由多種細胞產生，包括趨化因子、干擾素、淋巴因子和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），調節細胞和體液免疫以及炎癥反應，基于它們在炎癥反應中的作用可分為抗炎細胞因子和促炎細胞因子兩種類型。在腦出血后，大量細胞因子被釋放入腦組織中，參與腦損傷和修復過程[2，9]。腦出血后分泌的抗炎細胞因子（如IL-4、IL-10、IL-33和轉化生長因子β等）具有保護作用，可促進小膠質細胞分化為M2型、參與清除血腫和壞死組織、降低促炎細胞因子水平并促進腦組織修復[9，15，16]；而分泌的促炎細胞因子（如IL-17、IL-23、IL-11和TNF-α等）可引起繼發性腦損傷，促進小膠質細胞分化為M1 表型、炎性細胞產生額外的炎性細胞因子、增加下游信號分子的表達、產生炎癥反應、形成炎癥軸、增加急性期蛋白的產生、破壞血腦屏障、增加腦水腫、促進細胞死亡引起和加重繼發性腦損傷[9，17]。IL-6是可以介導促炎和抗炎雙向作用的細胞因子，通過膜結合受體發揮其抗炎作用，通過反式信號通路參與炎癥反應和促炎作用[18]。另外，一些細胞因子（如IL-11、IL-10和IL-6）在血清中的水平與腦出血的嚴重程度相關，可用于評估病情和預后[9]。適當的增加抗炎細胞因子并減少促炎細胞因子的表達，可以減輕腦出血后炎癥反應、加快損傷修復并改善神經功能結局，是具有前景的潛在治療方法。

2.2.2 MMP MMP 是一類廣泛存在的鈣依賴性含鋅內肽酶，其中MMP-2 和MMP-9 在腦出血后急性期表達明顯增加，與炎癥反應、腦水腫和血腦屏障破壞密切相關，抑制MMP表達可以減弱這些影響。小膠質細胞是MMP-9的主要來源之一，其分泌的細胞因子和自由基可以激活MMP-9，并介導腦出血后小膠質細胞誘導的繼發性腦損傷[11]。臨床研究也證實MMP-9 與急性高血壓腦出血不良預后和血腫擴大有關[9]。

2.2.3 髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是一種多功能氧化酶，是炎癥的關鍵性調節因子之一，大量表達于活性中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和小膠質細胞，可以上調誘導性一氧化氮合酶、直接激活并正性調節MMP降解血腦屏障，從而使炎癥反應和損傷加重[19]。Zheng 等[20]研究表明，腦出血病人血清MPO濃度升高，而且MPO濃度與病情嚴重程度或預后存在相關性。因此，降低MPO 水平，理論上可以減輕炎癥反應、血腦屏障的破壞、腦水腫及神經功能缺損，是潛在的治療方法。

2.2.4 高遷移率族蛋白B1（high-mobility group pro?tein box-1，HMGB1）可以主動釋放到細胞質中并參與許多炎癥性疾病。在一項動物研究中，早在誘導腦出血后1 h，同側大腦細胞可分泌HMGB1，而抑制HMGB1 表達可以顯著改善腦出血誘導的神經炎癥[11]。這表明HMGB1 介導的神經炎癥可能參與血管生成和神經發生，可能是治療腦出血的新方法。

目前，對于腦出血這一重大疾?。ㄓ绕涫歉哐獕耗X出血），還沒有規范統一而確切的治療方式。腦出血損傷機制、炎癥反應在腦出血中的作用機制，以及內源性血腫清除機制等基礎研究方面進展也很迅速，有很多新的潛在治療方法，需要進一步研究。