貝伐珠單抗在結直腸癌治療中的研究進展

魏蓉，周江華，李勤

泰州市人民醫院腫瘤科，江蘇 泰州2253090

結直腸癌是一種具有高發病率的胃腸道惡性腫瘤，初期癥狀不明顯，當病情確診時已進展為轉移性結直腸癌或晚期結直腸癌，易錯過最佳治療時期，因此，早篩查、早診斷、早治療對于臨床治療結直腸癌具有重要的現實意義。腫瘤的標志性特征之一是大量新生血管的生成。新生血管可為腫瘤細胞提供養分，促使代謝廢物排出，同時是腫瘤發生遠處轉移的主要途徑[1-2]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可與相關受體結合，并特異性作用于血管內皮細胞，是誘發血管生成的關鍵性生長因子。VEGF 在腫瘤組織中呈高表達，與腫瘤的侵襲、發展及轉移關系密切，因此，下調VEGF 的表達有助于實現抑制腫瘤生長的目的。貝伐珠單抗是被美國食品藥品管理局（Food and Drug Admistraton，FDA）批準應用于晚期結直腸癌治療的首個抗血管生成藥物，同時是治療晚期結直腸癌的主要藥物之一[3-4]。貝伐珠單抗可與VEGF 相結合，抑制血管內皮細胞和新生血管的生成，繼而延緩腫瘤的發展。目前，貝伐珠單抗已被批準應用于乳腺癌、晚期結直腸癌、腎癌和非小細胞肺癌等多種晚期惡性腫瘤的治療中，其通過與化療藥物聯合使用從而改善患者的預后[5-6]。

1 貝伐珠單抗聯合化療的臨床研究

1.1 單純化療與貝伐珠單抗聯合化療的療效對比

關于貝伐珠單抗聯合化療在晚期結直腸癌一線治療中的臨床應用效果，已有臨床研究數據證實[7]。在關于貝伐珠單抗的首個Ⅲ期臨床試驗中，對晚期結直腸癌患者分別行氟尿嘧啶/伊立替康/亞葉酸鈣（FOLFIRI）方案聯合貝伐珠單抗治療和單純FOLFIRI 治療，主要終點是總生存期，結果顯示，FOLFIRI 方案聯合貝伐珠單抗治療有利于延長患者的總生存期[8]。有研究亦發現，化療聯合貝伐珠單抗治療有利于減緩疾病進展，降低致死風險，有效延長結直腸癌患者的總生存期，且通過深入研究發現，患者的總生存期與無進展生存期的獲益不受BRAF 基因突變的干擾[9]。美國FDA 批準貝伐珠單抗應用于晚期結直腸癌的一線治療中，使貝伐珠單抗成為美國第1 個被批準上市的抗腫瘤血管生成藥物，而其在中國被批準上市是基于一項ARTIST 的相關研究。研究發現，貝伐珠單抗和mIFL 聯合干預與單純采用mIFL 治療的患者的無進展生存時間分別為8.3、4.2 個月（P＜0.01），總生存時間分別為18.7、13.4 個月（P=0.014），提示了聯合干預可促進疾病進展的危險性減少56%，病死風險減少38%；但值得關注的是，當前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中的貝伐珠單抗聯合FOLFIRI 方案替代了貝伐珠單抗與IFL 聯合的治療方式[10]。在一項基于奧沙利鉑的化療研究中，mFOLFOX6、bFOL以及CapeOx 各聯用貝伐珠單抗治療和單純化療，結果顯示，3 種單純化療方式的有效率分別為41%、20%、27%，而與貝伐珠單抗聯合應用的有效率各增長52%、39%和46%；中位總生存時間由行單純化療患者的19.2、17.9、17.2 個月分別明顯延長至26.1、20.4、24.6 個月；此外，接受聯合貝伐珠單抗治療的患者的總生存時間達到23.7 個月，明顯長于接受單純化療患者的18.2 個月[11]。這為貝伐珠單抗與基于奧沙利鉑的化療方案一線救治晚期結直腸癌打下基礎。晚期結直腸癌患者的預后效果不佳，以往化療及放療是該類患者的重要治療方式。不過需要注意的是，并非所有文獻報道均反映貝伐珠單抗聯合化療的效果較單純化療理想[12]。全球多中心N016966 研究分析了在奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFOX4）或卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）治療方案的基礎上聯合貝伐珠單抗的應用效果，結果發現，雖然聯用貝伐珠單抗組患者的無進展生存期較長，但兩組患者的總生存期和客觀緩解率比較，差異無統計學意義[13]。另外，在希臘單中心研究中，選取FOLFIRI 作為化療策略，單純化療組和聯合貝伐珠單抗組患者的總生存期分別為25 個月和22 個月[14]。另一方面在FOLFOX4 或FOLFIRI 的基礎上聯用貝伐珠單抗，雖然可實現改善無進展生存期的目的，但在總生存期（OS）等方面，聯用貝伐珠單抗組患者未獲益。因此，必須結合患者的實際情況進行綜合分析，以制訂更適宜的治療方案，延長患者的生存期。

1.2 貝伐珠單抗聯合不同治療方案的療效對比

貝伐珠單抗聯合雙藥化療是晚期結直腸癌的一線標準治療手段之一。意大利的一項多中心Ⅲ期隨機對照試驗共納入508 例晚期結直腸癌患者，并將其分別歸類至FOLFIRI 組或貝伐珠單抗+FOLFIRI 組，治療12 個療程后，采用貝伐珠單抗聯用氟尿嘧啶維持治療，直至腫瘤進展。結果顯示，FOLFIRI 組與貝伐珠單抗聯用FOLFIRI 組患者的中位無進展生存期分別為9.7 個月和12.1 個月，而客觀緩解率分別為53%和65%，但并未提高治療后轉移灶的根治性切除（R0）率，同時呈現OS 率升高的態勢，但差異無統計學意義。在不良反應方面，FOLFIRI 聯合貝伐珠單抗組患者發生3～4 級不良反應的風險明顯升高。貝伐珠單抗聯合FOLFIRI的治療方案可適用于部分患者，但尚無法作為轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的標準一線治療手段[15-16]。Schwartzberg 等[17]分析了FOLFOX 方案與貝伐珠單抗或帕尼單抗聯用的效果，在Ⅱ期研究中，按照1∶1 的比例對KRAS 外顯子2 野生型的mCRC 患者給予mFOLFOX6 聯合帕尼單抗或mFOLFOX6 聯合貝伐珠單抗一線治療，主要終點為無進展生存期（progression-free survival，PFS），次要終點為OS，結果顯示，兩組患者的PFS 比較，差異無統計學意義，但帕尼單抗組在OS方面明顯獲益。

卡培他濱是一種使用率較高的化療藥物，屬于一類5-氟尿嘧啶的前體藥物，具有不良反應小、給藥途徑便捷等優勢，因此，廣泛應用于臨床。該藥物口服可經腸道直接吸收，之后被激活轉化為5-氟尿嘧啶，同時可使結直腸癌細胞凋亡?？ㄅ嗨麨I具有較長的服藥時間，一般治療2 周后停藥1周，3 周為1 個療程。部分患者口服卡培他濱可能誘發惡心嘔吐、手足綜合征、心臟負擔加劇、口腔黏膜炎等嚴重不良反應，影響化療效果及生活質量。雷替曲塞也是目前備受關注的新型化療藥物，與5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞是一種特異性胸苷酸合成酶抑制劑，在通過腫瘤細胞攝取后能夠代謝成為多聚谷氨酸，并通過抑制胸腺嘧啶合成酶的活性抑制細胞DNA 的形成，促使腫瘤細胞凋亡[18]。雷替曲塞可停留至細胞內較長時間，半衰期約為198 小時。董明君等[19]將58 例老年晚期結直腸癌患者隨機分為貝伐珠單抗聯合雷替曲塞治療組和貝伐珠單抗聯合卡培他濱治療組，結果表明，兩種治療方式的疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）和腫瘤進展時間（time to progression，TTP）相近，其中，貝伐珠單抗聯合雷替曲塞組患者惡心嘔吐、手足綜合征的發生率均低于貝伐珠單抗聯合卡培他濱組，而兩組患者的蛋白尿、貧血、高血壓、腹瀉、血小板降低、轉氨酶增高、中性粒細胞減少、口腔黏膜炎等不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示兩種治療模式的療效與安全性相當，而貝伐珠單抗聯合雷替曲塞治療可減輕部分不良反應，但其遠期療效與安全性，以及能否作為標準一線治療策略等，依然有待深入研究證實。

1.3 貝伐珠單抗在維持治療中的應用

對mCRC 患者實施一線治療后，若病灶縮小或未發生明顯變化，則可綜合考量是否給予維持治療。一項Ⅲ期隨機臨床試驗分析了晚期結直腸癌患者經一線治療后給予卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療的效果，在給予6 個周期的貝伐珠單抗聯合XELOX 治療后行貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療，在發生第一次進展后需接受XELOX+貝伐珠單抗治療直至第二次進展；隨訪2 年后發現，維持治療顯現出顯著的生存優勢，經亞組分析發現，在部分特定患者亞群中（如原發切除灶及轉移灶同步復發的患者），維持治療可使患者在總生存率方面有一定的獲益[20]。

一項Ⅲ期非劣效性臨床試驗探討了一線運用貝伐珠單抗聯合XELOX 治療的效果，并分析在維持治療中貝伐珠單抗單藥可否獲取與貝伐珠單抗聯合化療方案相似的療效，結果顯示，對于貝伐珠單抗聯合XELOX 治療6 個周期后無進展者，接受貝伐珠單抗單藥維持治療和貝伐珠單抗聯合XELOX 方案維持治療的患者的無進展生存期和總生存期相當，提示在對mCRC 患者的一線治療中，貝伐珠單抗聯合XELOX 進行誘導治療后，繼續行貝伐珠單抗單藥維持治療的臨床效果并不差于卡培他濱聯合貝伐珠單抗維持治療，且不良反應有所減輕，其具體的維持價值仍需進一步探討。

一項隨機、對照的Ⅲ期實驗評估了含貝伐珠單抗一線維持治療的臨床意義，結果顯示，與單藥貝伐珠單抗組相比，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療組在PFS 方面有明顯延長的趨勢[21]，提示含貝伐珠單抗聯合厄洛替尼的方案也可作為維持治療的一種選擇，實際應用價值仍需臨床研究進一步證實。

2 貝伐珠單抗應用于結直腸癌治療中的不良反應

2.1 高血壓

在貝伐珠單抗的臨床診治中，高血壓是常見的不良反應，3 級以上高血壓的發生率為5%～18%[22]。此外，高血壓是引發腎功能衰竭與心血管疾病的高危因素，其誘發機制可能與貝伐珠單抗阻止VEGF 繼而使血管阻力升高、血管壁通透性提高等有關。貝伐珠單抗所引發的高血壓可能與患者的年齡有關，即患病率會隨著年齡的增長呈升高態勢[23]。但是，VEGF 會促使內皮細胞生成一氧化氮和前列環素，以舒緩血管，繼而起到維持血壓的效果，而抑制VEGF 會造成高血壓的發生?，F階段，對于貝伐珠單抗引發高血壓的確切機制尚未明確，有待深入研究。

通常對于貝伐珠單抗誘發高血壓的情況，可依據患者的實際情況采取針對性的改善措施。例如，可適量服用阿替洛爾、卡托普利等降壓藥物，從而控制高血壓。若患者接受降壓藥物治療后無明顯效果或引發其他較嚴重的癥狀，需立刻停用貝伐珠單抗治療，而存在高血壓病史的患者則需嚴格遵照醫囑，于給藥前及時進行血壓監測，若血壓一直維持平穩的狀態，則可有序使用藥物進行治療。

2.2 蛋白尿

蛋白尿是貝伐珠單抗治療的常見不良反應。具有高血壓病史的患者發生蛋白尿的風險較高，發病機制可能是貝伐珠單抗會造成腎小球細胞的增殖能力下降及腎小球濾液中蛋白質的濃度和通透性提高，進一步引發了腎小管功能障礙，促使蛋白尿發生[24]。腎臟是機體的重要器官，調節血藥濃度、排出藥物及代謝物均需經腎臟進行。因此，給予貝伐珠單抗治療前必須監測患者的腎臟功能，避免不必要的危險發生。

2.3 血栓

由于貝伐珠單抗屬于單克隆抗體，可抑制血管形成的起始過程，因此，可明顯增加心絞痛、腦血管疾病、心肌梗死等危險性疾病的發生風險，這也是造成腫瘤患者死亡的重要因素。分析其發病機制可能是貝伐珠單抗促進了血管內皮細胞凋亡，同時防止內皮細胞再生，對血管的完整性造成嚴重損壞，繼而導致血管內皮下的促凝血磷脂暴露，且與多類細胞因子聚集，從而引起血栓形成[25]。另一方面，貝伐珠單抗還能夠促進腫瘤組織激發大量的致炎細胞因子和促凝血物質，使血管損傷和原位血栓形成[26]。血栓包括靜脈血栓和動脈血栓，針對靜脈血栓栓塞為Ⅴ級以上或出現動脈血栓栓塞的患者，需要迅速停用此藥物，根據實際情況適當更換為伊立替康+西妥昔單抗等藥物治療。此外，在臨床實踐中，貝伐珠單抗聯合化療引起的不良反應還涉及了皮疹、肝腎功能損傷、下頜骨壞死等，但不會嚴重影響臨床進程，且患者的耐受性較好。

貝伐珠單抗治療所引起的嚴重不良反應的發生率相對不高，但對于部分患者而言，動脈血栓等不良反應可能是致命的，必須引起高度關注，同時在臨床使用過程中，需嚴謹、慎重、全面地進行評估，精確預測其抗腫瘤效果以及可能引發的不良反應，及時完善監測及預防工作，最大限度地防止不良反應的發生，促進貝伐珠單抗在腫瘤治療中能夠更有效地為患者提供良好的生存獲益。

3 小結與展望

結直腸癌是發病率較高的消化道惡性腫瘤，發病較隱匿，且初期臨床癥狀缺乏典型性，多數患者臨床確診時已屬于中晚期。不過，早期腸癌的臨床療效較為理想，但晚期患者較難實現良好的治療效果，特別是老年群體的治愈率更為低下，具有較高的病死率。目前，針對此類患者，化療及化療聯合靶向治療是重要的治療手段。晚期結直腸癌的治療是貝伐珠單抗的重要應用領域。針對大多數應用患者，爭取時間并保持生活質量至關重要，這也體現了貝伐珠單抗的應用優勢。與單純化療相比，一線方案聯合貝伐珠單抗通?？裳娱L患者的總生存期，但目前還無法證實貝伐珠單抗在結直腸癌的術后輔助治療中可以改善預后的優勢，今后的臨床研究仍需從不同層面闡明和分析各靶向治療藥物的臨床療效。