地西泮治療酒精所致精神病性障礙合并肝功能異常1例藥學監護

曲衎衎 ，劉亮 ，劉海生，張忠東

酒精戒斷綜合征是指機體對酒精已形成軀體依賴，當斷酒后，可出現一定的精神和軀體癥狀，若不盡早治療，病死率可在15%左右，嚴重者出現震顫譫妄，其病死率可高達35%［1-2］。因此，對由于使用酒精引起的精神病性障礙病人應進行個體化治療，需臨床醫生、藥師和病人的共同治療和管理，以提高臨床療效，降低不良反應。本研究介紹臨床藥師參與的1例酒精引起的精神病性障礙合并肝功能異常的病人使用苯二氮類藥物的治療過程，探討苯二氮類藥物在該類病人中的合理應用，以期為酒精引起的精神病性障礙病人的藥學監護提供參考。

1 病例概況

男，45歲，170 cm，體質量70 kg。因“嗜酒27年，漸出現言行紊亂，妄聞兩年?！庇?018年6月入無錫市精神衛生中心進行治療。無食物及藥物過敏史。嗜酒27年，吸煙1包/日。2016年春起每天飲白酒300 g左右，另每天喝6～7瓶啤酒，飲食較少，停飲酒會出現手抖、出汗多等表現。近日來病情加重，拒絕吃飯，每日僅飲酒度日，有時站立不穩、跌倒表現。病人夜眠差，大小便正常。病程中病人無高熱、抽搐，驚厥，昏迷等癥狀。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》，病人家屬知情同意。

入院體格檢查：神尚清，出汗多，血壓150/99 mmHg，心率96次/分，四肢肌力正常，肌張力稍高，神經系統病理反射未引出，雙上肢輕微震顫。精神檢查：意識欠清晰，定向力不準確，接觸被動不合作，多問少答，思維內容暴露不暢，存在幻聽、幻視，被害、夸大妄想，對酒存在強烈的渴求，情感反應不協調，注意力不集中，意志活動減退，自知力缺乏。輔助檢查：肝功能γ-谷氨?；D移酶689 IU/L升高，天門冬氨酸氨基轉移酶251 IU/L升高，丙氨酸氨基轉移酶78 IU/L升高，直接膽紅素11.3μmol/L升高；心肌酶譜：肌酸激酶248 IU/L升高，肌酸激酶同工酶27 IU/L升高，同型半胱氨酸16.33μmol/L升高。

診斷：①由于使用酒精引起的精神病性障礙；②肝功能異常。

2 主要治療經過

2018.06.01臨床醫生針對病人具體情況，予富馬酸喹硫平每晚0.1 g口服控制精神癥狀，奧沙西泮每6小時30 mg口服減輕戒斷癥狀，予還原型谷胱甘肽針2.70 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注保肝治療。予喹硫平0.2 g口服改善虛構、行為錯亂等精神癥狀。

2018.06.07臨床醫生考慮病人戒斷反應震顫性譫妄可能性不大，奧沙西泮減量至30 mg，每天3次；停喹硫平，改予每晚奧氮平5 mg口服對抗病人的明顯被害、夸大妄想、緊張、恐懼等精神癥狀；輔助檢查：肝功能γ-谷氨?；D移酶333 IU/L升高，天門冬氨酸氨基轉移酶66 IU/L升高，直接膽紅素9.5 μmol/L升高，α-羥丁酸脫氫酶249 IU/L升高，前白蛋白0.16 g/L降低；病人肝功能指標有所下降，繼續予復方甘草酸苷膠囊50 mg每天3次治療。

2018.06.08上午觀察病人震顫持續明顯，出汗多，對答部分切題。查體：體溫39.1℃，心率131次/分，全身肌肉緊張，四肢肌力、肌張力檢查不能配合。物理降溫、吲哚美辛栓劑0.1 g肛塞降溫治療，地西泮10 mg肌肉注射鎮靜治療。中午觀察病人全身肌肉緊張未有明顯緩解，雙上肢震顫明顯，頭面部多汗，予地西泮10 mg靜脈注射鎮靜治療，后雙下肢肌張力恢復正常，雙上肢肌張力仍不能配合。輔檢檢查：心肌酶譜肌酸激酶：1 061 IU/L，肌酸激酶同功酶53 IU/L，同型半胱氨酸24.90μmol/L，乳酸脫氫酶394 IU/L，考慮與肌肉緊張導致的損傷相關，隔期復查。血細胞分析：單核細胞數0.92×109/L單核細胞百分率0.126、中性粒細胞百分率0.772，C反應蛋白測定38.2 mg/L，提示炎癥存在。胸部CT：右肺上葉、下葉感染，下葉為著；兩側少量胸腔積液，兩側胸膜增厚。予頭孢地嗪鈉2.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL每天2次抗感染治療。停奧沙西泮，改為地西泮10 mg每天3次肌注鎮靜治療。

2018.06.11予奧氮平每晚7.5 mg口服控制精神癥狀。2018.06.12病人病房內無震顫、多汗表現，改地西泮注射液為每天2次10 mg肌注，囑地西泮片每晚10 mg口服減輕戒斷癥狀。2018.06.13改地西泮注射液為每天10 mg肌注，囑地西泮片每天2次10 mg口服減輕戒斷癥狀。

2018.06.14病人細胞色素氧化酶2C19（Cytochrome，CYP2C19）酶為弱代謝型，對地西泮代謝能力較弱。

2018.06.15病人未見雙上肢震顫，對答多切題，可查及幻聽、幻視，存在被害、夸大妄想。予調整地西泮為每天三次10 mg肌注，奧氮平為10 mg/d。結合實驗室檢查結果（無特殊），?？垢腥局委?。

后期逐漸將奧氮平加量至20 mg/d，地西泮由肌注逐漸替換為口服，并逐漸減量至停用，予以出院。

3 藥學監護

3.1 藥學監護點1：病人使用奧沙西泮未能減輕戒斷癥狀

3.1.1 酒精所致精神病性障礙機制 由于使用酒精引起的精神病性障礙的發生機制可能是酒精與神經細胞突觸后膜γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）受體結合，使GABA介導的Cl-內流增強，引起膜電位發生超極化，且酒精可使GABA釋放增多、再攝取減少，導致GABA在突觸間隙內濃度增加，從而使GABA的抑制作用放大［3］。若長期嗜酒，機體進行自我調節而引起GABA功能低下、與GABA相拮抗的谷氨酸能和多巴胺能遞質功能相對亢進；從而使中腦中央蓋區的部分GABA受體由非成癮狀態轉變為依賴或戒斷狀態的調控開關，該區域多巴胺能神經通路向橫核投射，導致與嗜酒相關的渴求效應；酒精還可解除GABA對多巴胺神經細胞的持續性抑制，易化多巴胺能神經傳遞，形成獎賞效應［4］。而突然停止飲酒后，這一相對穩態被打破，引發顯著的興奮狀態，即酒精戒斷癥狀及并發癥，例如，輕度震顫及焦慮、驚厥和震顫譫妄，甚至死亡。

3.1.3 具體藥物的選擇 大多數酒精所致精神障礙的病人由于長期嗜酒以及營養狀況欠佳會伴有肝功能損害，軀體情況一般較差。目前部分研究報道［6-8］，對于酒精引起的精神病性障礙合并肝功能損害的病人，建議使用奧沙西泮，因其是地西泮的活性代謝物，不經過CYP450酶代謝，在肝臟與葡萄糖酸直接結合為非活性的葡萄糖苷酸奧沙西泮，通過腎臟排出，代謝過程較為簡單，藥代動力學影響因素較??；半衰期較短，不易在體內蓄積。

但本研究中該病人使用奧沙西泮治療后一周后，戒斷癥狀并無明顯改善，仍有全身肌肉緊張、多汗等臨床表現。因此，2018.06.08臨床藥師建議換用地西泮治療，具體分析原因如下。

3.1.3.1 初始治療 地西泮的親脂性與奧沙西泮相比更高，更易穿透血腦屏障，從而快速發揮治療作用。另外，地西泮的分布容積遠高于奧沙西泮。通過重復給藥，地西泮及去甲地西泮的濃度逐漸上升至治療水平，由于病人存在肝功能異常，可能升高過度鎮靜的風險。但每次給藥后數分鐘內，地西泮療效即可達峰，藥師建議可通過先評估病人臨床情況后給藥，持續鎮靜風險可隨著地西泮的再分布而顯著降低［9］。

靜脈給予奧沙西泮效應達峰需30 min，而地西泮僅需5 min［10］。相比于奧沙西泮，靜脈注射地西泮起效及效應達峰速度更快，過度鎮靜風險更低，因此，在需要快速控制癥狀時，應首先考慮靜脈注射地西泮。而本研究中，該病人戒斷癥狀明顯，需快速控制癥狀，因此藥師建議選用靜脈注射地西泮更為適宜。

3.1.3.2 維持治療 由于地西泮半衰期較長，循環血中及中樞神經系統中的地西泮及去甲地西泮濃度呈緩慢下降的趨勢；而奧沙西泮半衰期較短，血藥濃度下降較快，波動更大，給藥期間內發生擊穿癥狀及反跳現象的風險更高，發生更急驟、惡化也更快［11］。研究顯示，相比于地西泮，使用奧沙西泮治療的病人再次出現的戒斷癥狀、焦慮及抑郁更為突出，平均心率也更高，原因可能是與給藥間隙藥物濃度的快速衰減有關［12］。盡管部分研究顯示長效苯二氮類如地西泮在某些人群中可引起過度鎮靜，尤其是老年病人或肝功能損害嚴重的病人，但臨床對于該部分病人，若能基于臨床癥狀評估確定劑量，使用地西泮時也可避免發生過度鎮靜［9-10］。另外，有學者建議地西泮可作為多數情況下治療由于使用酒精引起的精神病性障礙的首選［9］。因此，本研究中，通過靜脈注射地西泮快速控制戒斷癥狀后，藥師建議及時評估病人臨床癥狀，并給予地西泮肌注。通過地西泮肌注控制病情后，建議換用口服半衰期較長的苯二氮類，如地西泮，更有助于病人平穩過渡至無藥狀態。因此，本案例中后期選用口服地西泮緩慢過渡，研究結果表明臨床療效較好。

本研究中，在癥狀快速控制過程中，奧沙西泮與地西泮存在藥物使用方式差異，是為本研究的不足：奧沙西泮為口服，存在首過效應，而地西泮為注射給藥，不存在首過效應，盡管藥物劑量相等，但由于奧沙西泮肝臟首過效應使得實際進入體循環的藥量降低，而使藥效下降。在后期的研究中，將會對奧沙西泮與地西泮注射給藥控制戒斷癥狀的療效進行對比研究。

3.1.3.3 藥物代謝酶與血藥濃度 本案例中，該病人經藥物基因組學監測地西泮代謝酶CYP2C19為弱代謝型（Intermediate metabolizers，IM），表明病人對地西泮代謝能力較弱，體內地西泮濃度較高，可能更易于發揮作用，因此，藥師建議病人選用地西泮，而非奧沙西泮。

另外，相關研究表明，肝功能異常時可影響經肝臟代謝藥物的藥代動力學，使血藥濃度升高。例如，有研究發現，肝功能損傷病人使用伏立康唑時，藥代動力學發生變化，血藥濃度升高［13-14］。本案例中，病人肝功能異常，可能導致地西泮血藥濃度升高，而使地西泮療效與奧沙西泮相比較好，因此，臨床藥師建議監測奧沙西泮及地西泮血藥濃度，以直觀觀察病人臨床療效與優化藥物選擇，但由于目前醫院條件限制，尚未開展對該類藥物的血藥濃度監測，是為本研究的不足。

3.2 藥學監護點2：喹硫平換用奧氮平 對于長期飲酒導致精神障礙的病人，一般需使用抗精神病藥物治療，目前主要以非典型抗精神病藥物為主［15］；由于該部分病人軀體情況一般較差，對藥物安全性的選擇要求更高，臨床治療中不僅須關注癥狀改善情況，更須關注藥物不良反應的控制。喹硫平屬于二苯并噻氮 類衍生物，在對酒精所致精神障礙病人的治療中，可對多巴胺受體活性產生抑制作用，從而改善陽性癥狀；使處于低興奮多巴胺神經元上調，改善陰性癥狀［16-17］。此外，與傳統抗精神病藥物相比，喹硫平發生藥物不良反應的概率較低，安全性較好［17］。因此，本研究中，首先選用喹硫平改善精神癥狀，但用藥一周后，臨床癥狀改善欠佳。因此，臨床藥師建議將喹硫平換用奧氮平治療，具體分析原因如下。

相關研究報道顯示，奧氮平治療酒精所致精神障礙療效可靠、依從性較高，顯效率可達83.3%［18］，與利培酮相比較高（68.8%）［19］。另據報道，奧氮平治療酒精所致的幻覺癥、妄想癥與氟哌啶醇相比臨床療效明顯［18，20］。奧氮平的主要不良反應為嗜睡、心動過速、體質量增加等，部分病人可出現肝功能異常［18，21］，因此，在臨床使用時，藥師建議注意及時評估病人相關不良反應。

本研究中，該病人幻覺、妄想明顯，考慮獲益大于風險，因此臨床藥師建議選用奧氮平對癥治療，但建議及時評估病人是否發生過度鎮靜；且由于病人合并肝功能異常，建議合并使用相關保肝藥物，并注意監測肝功能。

3.3 藥學監護點3：預防“雙硫侖反應” 雙硫侖又稱戒酒硫，可競爭性抑制肝細胞線粒體乙醛脫氫酶的活性中心，組織乙醛轉化為乙酸，使乙醛在體內迅速蓄積，血中乙醛濃度上升10倍左右［22］。乙醛可刺激交感神經興奮，使體內兒茶酚胺釋放，并抑制線粒體的呼吸功能以及脂肪氧化能力，從而導致不可逆的心血管系統抑制作用［23］，引起一系列癥狀及體征，須較長時間恢復，即雙硫侖反應。而雙硫侖的代謝產物二乙基二硫基氨基甲酸酯可對多巴胺β羥化酶活性產生抑制［24］，從而導致多巴胺代謝受阻。乙醛和多巴胺在體內蓄積，可刺激肥大細胞釋放血管活性物質，致使全身小動脈、小靜脈和毛細血管擴張，血管通透性增加，血漿外滲［25］，引起相對性低血容量及顱內壓升高。頭孢菌素類藥物化學結構母核7-氨基頭孢烷酸環的3位上具有N-甲基硫代四唑集團（MTT），與雙硫侖具有相同的雙硫結構，可與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶的活性中心，從而引起雙硫侖樣反應。

本研究中，病人合并肺部感染，使用頭孢地嗪抗感染治療。相關研究表明，乙醛脫氫酸被抑制后，常需4～5 d才可恢復，因此應在用藥前3 d無飲酒、用藥后7 d內禁止飲酒和食用含酒精的藥物食物等［26］。該病人發生肺部感染時間盡管為飲酒后1周，但由于飲用大量酒精，且合并肝功能異常，代謝較慢，體內可能有酒精殘留，因此藥師建議使用頭孢地嗪時注意預防雙硫侖反應；并對醫生及護士普及雙硫侖反應的基本知識，加強醫務工作者對雙硫侖樣反應的認知程度。

另外，相關研究表明，酒精所致精神障礙病人使用抗菌藥物發生震顫譫妄或癲癇的概率遠高于未使用抗菌藥物［27］，病人可發生躁動、胡言亂語、人物幻視等［25］，因此，本研究中，病人使用頭孢地嗪治療肺部感染，可能增加病人的戒斷反應，藥師建議密切監測病人神經狀態，若戒斷反應加重，可換用不同種類抗生素進行抗感染治療［28］。

3.4 藥學監護點4：心肌酶譜異常 相關研究表明，乙醇可直接作用于心肌細胞，使心肌細胞膜通透性發生改變，破壞線粒體和肌漿網結構，從而導致線粒體氧化磷酸化功能受損，使腺苷三磷酸生成量減少，進而影響心肌收縮功能。此外，飲酒后可導致心肌缺氧、缺血，并產生腦β-內啡肽及大量自由基，使心肌細胞受損，從而影響心臟功能，加大心臟事件發生的風險［29］。本研究中，該病人入院時肌酸激酶248 IU/L，肌酸激酶同工酶27 IU/L，同型半胱氨酸16.33μmol/L，考慮病人長期飲酒存在飲食失衡以及精神緊張、戒斷反應嚴重導致心肌酶譜稍有異常，但尚在監控范圍內，因此藥師建議暫不處理，注意復查。但一周后病人肌酸激酶8 587 IU/L，肌酸激酶同工酶92 IU/L，同型半胱氨酸19.31μmol/L，心肌酶譜相關指標明顯升高，為防止對心肌功能造成嚴重影響，藥師建議予丹紅注射液20 mg改善循環，療效較好。

3.5 藥學監護點5：藥學人文關懷 酒精所致精神障礙病人除了使用藥物預防戒斷反應以外，還需對病人進行心理、環境以及生活方面的人文關懷。

心理方面，由于病人長期依賴酒精而不利于康復。藥師主動與病人交流酒精所致精神障礙的發生、發展、轉歸，以及目前治療所用藥物的作用，鼓勵病人戒酒，幫助病人正確認識疾病，樹立病人的治療信心，幫助病人消除消極部分，鼓勵積極部分［30］。

環境方面，酒精依賴病人戒斷后，經常會存在頑固性失眠，首先須改善病人睡眠環境，藥師建議以安靜、舒適、溫濕度適宜改善病人睡眠狀況［23］；建立規律的作息時間，避免睡前過度興奮，睡前溫水泡腳。藥師鼓勵病人多參加體育運動，參與到日常生活工作及家務中；建議家屬避免家中存放飲用酒，并盡量減少病人參加聚會交際飲酒的概率。

飲食方面，由于病人長期飲酒導致病人的營養狀況、身體情況欠佳，且合并肝功能異常，藥師建議病人飲食以高熱量、高蛋白、高維生素膳食為主，注意營養豐富易消化的飲食以及水分的供給，以提高機體抵抗力［31］。

綜上所述，酒精所致精神障礙發生率高，戒斷反應嚴重，須選用適宜苯二氮類藥物進行治療。本案例中臨床藥師參與了酒精所致精神障礙病人苯二氮類藥物的正確選擇，結合文獻分析打破經驗用藥的局限，協助醫生進行給藥方案的調整；同時臨床藥師發現病人臨床多方面的軀體問題及用藥問題，給予病人藥學監護，規避可能的風險；此外，藥師在治療過程中給予全面的人文關懷，獲得了較好的臨床療效。