新型冠狀病毒肺炎 （COVID-19）與高血壓病

楊阿強，汪和貴

（皖南醫學院弋磯山醫院心血管內科，安徽 蕪湖 241001）

隨著我國首例新型冠狀病毒肺炎 （COVID-19）患者發現，現已明確，2019新型冠狀病毒（SARS-CoV-2） 是 COVID-19 的致病病毒［1］。 研究表明SARS-CoV-2與之前暴發的SARS-CoV和MERS-CoV同為β屬冠狀病毒，而且發現SARSCoV-2與SARS-CoV的基因序列具有較高同源性（約 79%）［2-4］。 SARS-CoV-2 同樣經過血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體進入細胞誘發疾?。?］。隨著對COVID-19的不斷研究，越來越多證據發現COVID-19與高血壓病存在一定的關聯。

1 COVID-19對血壓的影響機制

1.1 ACE2介導的影響機制 腎素-血管緊張素系統 （RASS）是機體重要的調節系統，對人體心血管系統有著重要意義。ACE2與ACE都是RASS系統重要組成部分，ACE2廣泛存在于機體細胞 （尤其是肺部組織細胞）［6］，研究表明無論是SARSCoV-2還是SARS-CoV，ACE2對二者進入機體細胞誘發疾病都扮演著極其重要的角色［5，7］；ACE2還可調節RASS系統的穩定。經典RASS系統的反應機制，即血管緊張素原在腎素的作用下生成血管緊張素Ⅰ （AngⅠ），后者在機體細胞表面ACE的作用下轉變成AngⅡ，AngⅡ作用于其受體，主要為AngⅡ1型受體 （AT1），產生收縮血管、升高血壓的作用［8］。同時，AngⅡ也會被ACE2降解為七肽血管緊張素1-7（Ang 1-7），對激活的RASS進行負調節，發揮擴張血管、降低血壓等作用［9］。由此可知，ACE2也將成為COVID-19與高血壓病緊密聯系的重要連接點?；赟ARS-CoV-2的致病特點，COVID-19患者體內ACE2表達會明顯降低，導致Ang（1-7）對于RASS系統的抑制作用減弱，從而打破ACE-AngⅡ軸與ACE2-Ang（1-7）軸之間的平衡，絕對或相對增加的AngⅡ通過作用其受體，從而引起血管異常收縮導致機體血壓升高［10-11］。

1.2 炎性機制 研究發現COVID-19患者體內存在顯著增高的炎性因子［12-14］。當SARS-CoV-2侵入人體后，機體非特異性免疫首先發揮自我調節保護，通過巨噬細胞、NK細胞等級聯反應產生大量炎性因子和趨化因子，但是這種自我免疫調節往往表現出一種 “過度”狀態，其中腫瘤壞死因子-α （TNF-α） 和白細胞介素 （IL）等在這種正向反饋中起著重要作用［15-16］。此外，特異性免疫也會促發細胞因子風暴的產生，其中，特異性免疫中產生的IL-10與其相關性已經得到證實［17］。在非特異性免疫的協助下，SARS-CoV-2不僅能夠誘導特異性免疫系統中的Th1細胞釋放IFN-γ等大量的炎性因子，同時，產生的細胞因子還能夠促進NK細胞活化，進一步推動非特異性免疫的正反饋過程。于是，在以上兩種免疫調節的基礎上，機體內出現大量炎性因子，出現細胞因子風暴現象，此現象又會導致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的產生［18］，嚴重的低氧血癥通過促進炎細胞黏附因子表達等又會加劇炎性反應［19］，從而形成了細胞因子風暴-ARDS（缺氧）-細胞因子風暴的惡性循環。另外，COVID-19患者體內大量增加的AngⅡ同樣會使炎性反應加重［20］。有臨床研究分析COVID-19患者體內IL-6、TNF等炎性因子顯著增高［13，21］，大量增加的炎性因子通過損傷血管內皮細胞、影響一氧化氮的生成和增加血液黏稠度等方面最終導致機體血壓升高［22］。

1.3 心理因素 COVID-19流行下，人們往往會產生一系列負面心理。近期，國內一項研究發現，76例COVID-19患者中有高達50例存在明顯的焦慮情緒［23］。COVID-19患者焦慮等負面心理是導致血壓升高的重要因素［24］。其機制主要包括：（1）已知焦慮心理會引起體內炎性因子異常增加［25］， 進而通過炎性機制［22］（上文所述） 導致血壓升高；（2）在焦慮等慢性應激作用下下丘腦-垂體-腎上腺軸 （HPA軸） 異常激活［26］，大量釋放的糖皮質激素導致水鈉潴留引起血壓升高； （3）焦慮引發交感神經異常興奮已經在相關研究中得到證實，大量釋放的兒茶酚胺不僅能夠直接引起血管收縮升高血壓，可以進一步觸發RASS系統激活引起血壓升高［27］。

除此之外，COVID-19的治療過程亦能夠引起血壓增高。如今，針對激素治療COVID-19仍然存在較大異議。雖然激素可以對疾病起到一定療效，但其同樣會產生免疫低下、高血壓等副作用而被反對應用［13，28］，其應用尚缺乏有說服力的基礎研究和臨床證據。上述可知COVID-19從多個方面對血壓產生影響。

2 治療進展

2.1 COVID-19的治療 雖然疫苗等特效藥物尚在研發中，但我們在COVID-19的治療中依然取得了重大成就。通過對疾病有關機制的不斷研究，COVID-19的治療方案已初步達成共識，主要包括一般治療、重型 （危重型）病例的治療、中醫治療等，詳細可見 《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［29］，這里我們不作詳述。

2.2 高血壓病的治療 COVID-19伴高血壓病總體治療原則沒有太大變化，由于ACE2在COVID-19中的特殊作用，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑 （ARB）類藥物［30］的應用在高血壓的治療中最具爭議且成為當下研究熱點。對不同高血壓患者在使用此類藥物時，其主流觀點大致如下。

2.2.1 COVID-19陰性高血壓患者 對于未感染該病毒且無接觸史的高血壓患者繼續按照高血壓防治指南［30］服藥，已服用ACEI／ARB類藥物的患者可繼續服用此類藥物［31-32］；對于未感染但有接觸史的高血壓患者在ACEI／ARB類藥物應用時應當慎重［31］，因為ACEI／ARB類藥物使用反射性引起機體ACE2增加［33］，而SARS-CoV-2正是通過ACE2進入細胞內，從該層面上講，ACEI／ARB類藥物帶來ACE2的增加可能加速病毒進入細胞而加重病情［34］。

2.2.2 COVID-19陽性高血壓患者 當下，分歧最為嚴重的是關于已確診COVID-19的高血壓患者能否使用 ACEI／ARB類藥物。支持觀點：因SARS-CoV-2感染而下調的ACE2觸發炎性風暴并損傷肺部組織，ACEI／ARB類藥物引起ACE2增加和AngⅡ的減少對炎性風暴有一定抑制作用，利于減輕炎性反應對機體的損傷［10-11，20，33］， 而且 ACEI／ARB類藥物在COVID-19患者的使用中尚未發現明顯副作用及損害。從減輕損害出發，支持者提倡ACEI／ARB類藥物在COVID-19陽性高血壓患者中仍可繼續使用。反對觀點：ACEI／ARB類藥物可能會加速病毒入侵加重疾?。?3-34］，并且完全可以使用替代藥物降低此風險。劉力生等［35］明確建議COVID-19患者停用ACEI／ARB類藥物。由于ACE2介導的機制仍未完全闡明，目前很多研究仍停留在動物實驗階段，缺乏足夠的臨床證據等，確診COVID-19高血壓患者能否使用ACEI／ARB類藥物有待進一步研究。

3 小結

目前，COVID-19已蔓延全球，在沒有特異性疫苗的背景下，COVID-19對高血壓復雜的影響機制給臨床醫生尤其是心內科醫生帶來了巨大的壓力與挑戰。雖然我們對ACE2、炎性機制、心理因素等相關機制有了一定的了解與認識，但COVID-19對血壓的影響機制仍不十分明確，需要進一步的研究與探索。針對ACEI／ARB類藥物的使用爭議，還需大量臨床研究來證實。對于確診COVID-19的高血壓患者，在ACE2、炎性因子、心理因素等相關機制中探索新的干預靶點仍將值得關注。