幽門螺桿菌根除治療對幽門螺桿菌陰性胃MALT淋巴瘤療效的研究進展

解雅淋，何春燕，韋思琪，姜 政

重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶 400016

結外淋巴瘤是指發生于淋巴結以外的淋巴組織或淋巴細胞的惡性腫瘤，其中胃是其好發部位之一，病理類型多種多樣，從惰性邊緣區淋巴瘤或黏膜相關性淋巴瘤，再到彌漫性大B細胞淋巴瘤[1]。而H.pylori作為世界最常見感染細菌之一[2]，早在1993年就已被Hussell及Wotherspoon考慮為胃黏膜相關淋巴組織性(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的主要病因之一[3-4]，且不論病理類型如何。近年來亦有研究表明，H.pylori根除治療對胃MALT淋巴瘤不可或缺[5]。故建議針對早期(Ⅰ～Ⅱ期)H.pylori陽性的胃MALT淋巴瘤患者均進行H.pylori根除治療[6-8]，而針對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的一線治療方案則尚需商榷。

H.pylori根除療法分為三聯療法及四聯療法，目前指南[9]認為，含鉍劑的四聯療法H.pylori根除率更高，即質子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+兩種抗生素(甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四環素等)。當然也有專家認為四聯療法可不含鉍劑，即PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑[10]，但目前還未得到廣泛認同。

比較起來，H.pylori陰性胃MALT淋巴瘤更容易侵犯黏膜下層，治療難度相對較高，且由于H.pylori陰性，則對H.pylori根除治療的無反應率更高。指南[6]推薦，針對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤，不論分期，均首選放射治療或利妥昔單抗治療，然后根據治療后內鏡評估分級，決定是否加用放射治療或化學治療或單抗治療或單抗聯合化學治療等。但眾所周知，治療方案中，H.pylori根除治療不良反應最小。放射治療可導致患者放射性胃腸炎及胃腸穿孔、出血等，化學治療可導致患者骨髓抑制、消化道癥狀、過敏反應，單抗治療可導致過敏反應、發熱、消化道癥狀、血管神經性水腫、腫瘤部位疼痛感、暫時性血壓下降、支氣管痙攣、進行性多灶性白質腦病等[11]。有研究表明，對比H.pylori陰性的MALT淋巴瘤，H.pylori根除治療針對H.pylori陽性的胃MALT淋巴瘤有顯著優勢，但差異無統計學意義[12]，且H.pylori根除治療針對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤治愈率、確定隨訪年限及治療后復發率均無定論。那么，我們是否可以嘗試使用H.pylori根除治療作為早期胃MALT淋巴瘤的一線療法，且不論H.pylori感染狀態。

目前已有很多研究發現，H.pylori根除療法對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤有效[13-17]，且經治療后緩解人群多為低級別胃MALT淋巴瘤。具體原因可以從以下觀點中找到線索。

1 H.pylori檢測方法的假陰性

目前已知的H.pylori檢測方法分為侵入性檢測及非侵入性檢測。侵入性檢測方法有高靈敏度及準確度的優點，視為“金標準”，但侵入性檢測方法取檢有難度，有可能無法準確取到H.pylori感染部位組織，導致H.pylori檢測結果為假陰性。非侵入檢測方法方便、快捷，但靈敏度和準確度均較侵入性檢測方法低，以及少數檢測方法因試驗方法無法廣泛推行，且易受多種環境因素影響，如尿素呼氣試驗，容易受氣體收集時間、既往服用PPI史、臨界值設定等因素影響，導致假陰性。

較常見的是，臨床上廣泛使用含抗分泌藥物(如PPI、H2受體抑制劑)的抗酸治療方案作為消化不良的一線療法，而胃MALT淋巴瘤首發癥狀多為消化道癥狀，則患者普遍存在進行組織活檢前有服用抗分泌藥物史，而抗分泌藥物會降低H.pylori的數量，從而導致很多檢測方法出現假陰性的結果，甚至包括組織學檢查[18]。

2 抗生素的特殊作用機制

H.pylori根除方案中，抗生素不可或缺，其中克拉霉素使用頻率更高?？死顾鼗虬⑵婷顾鼐鶎儆诖蟓h內脂類藥物，大環內脂類藥物又均可通過抑制BCL-XL表達引起活化的淋巴細胞凋亡[19]。在CD4+T細胞中，阿奇霉素可通過下調雷帕霉素靶蛋白在哺乳動物體內的活性，從而有效抑制細胞增殖和細胞因子分泌。而在克拉霉素濃度較高(40 mg/L)時，亦可觀察到上述免疫抑制效應[20]。且在高劑量克拉霉素治療下(2 g/d，療程為14 d)，復發或難治性結外MALT淋巴瘤患者的完全緩解率可達到26.9%[21]。而H.pylori的定植可誘導全身和黏膜直接或間接的免疫反應，從而誘導和維持活躍的B細胞群，引起胃MALT淋巴瘤[7]。綜上所述，克拉霉素具有直接的抗腫瘤或免疫調節作用。

3 其他病原菌的存在

結外MALT淋巴瘤本身發病機制不明確，可能與感染性因素有關，那么積極根除致病病原體勢必會對疾病緩解起重要作用[22]。胃MALT淋巴瘤作為結外淋巴瘤的一種，雖然有可能出現H.pylori檢測假陰性，但針對H.pylori檢測真陰性的患者亦可以嘗試將H.pylori根除治療作為一線治療方案。H.pylori雖為陰性，但還有可能有多種細菌存在于胃黏膜，直接引起胃MALT淋巴瘤，或導致胃慢性炎癥，通過免疫改變間接引起胃MALT淋巴瘤。很多人懷疑導致結外淋巴瘤的不止H.pylori一種病原菌。確實，已經有很多細菌及病毒被鑒別出與結外淋巴瘤有相關性，如空腸彎曲桿菌與免疫增生性小腸疾病，博氏包柔螺旋體與原發性皮膚B細胞淋巴瘤，鸚鵡熱嗜衣原體與眼附屬器淋巴瘤，丙型肝炎病毒與脾邊緣區淋巴瘤[23]。

有研究報道5例H.pylori陰性但H.heilmannii陽性的胃MALT淋巴瘤[24]。而這5例患者經H.pylori根除治療類似方案(奧美拉唑40 mg+阿莫西林750 mg，3次/d，14 d)治療后，淋巴瘤均達到了完全緩解。而Okamura等[25]用H.pylori根除治療方案(雷貝拉唑10 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素400 mg，2次/d，7 d)治療了1例H.heilmannii陽性胃MALT淋巴瘤患者，并達到了完全緩解，且H.heilmannii亦被證實無組織學證據。且研究證實，H.heilmannii確實可以導致大鼠發生胃MALT淋巴瘤[26]。

不只是H.heilmannii，H.suis亦可引起胃MALT淋巴瘤[27]。H.suis作為人胃中非H.pylori外最常見的螺桿菌，通過改變黏蛋白組成和糖基化致病[27-28]。且因為H.suis有更低的脲酶活性，所以諸如尿素呼氣試驗對于H.suis的檢測靈敏度更低，故暫時無確切的研究表明使用H.pylori根除治療方案可以使H.suis陽性胃MALT淋巴瘤達到完全緩解或部分緩解。但已有研究建議甲硝唑對H.suis的治療有效，尤其是當含克拉霉素的治療方案失敗的時候[28]。

4 基因易位

最近很多研究報道MALT淋巴瘤若被檢測出基因易位，則對抗生素治療方案的抵抗幾率更高，可能導致H.pylori根除治療無效或效果不佳，復發率更高，比如t(11；18)(q21；q21)，t(1；14)(p22；q32)，t(14；18)(q32；q21)，t(3；14)(q27；q32)，t(3；14)(p14；q32)[29]。這些基因易位后大多可導致相關基因融合，從而使BAL10過表達，導致細胞轉化，有利于腫瘤性B細胞存活[30]。尤其是t(11；18)(q21；q21)易位，將使機體對抗生素治療方案抵抗率更高。但亦有研究顯示，H.pylori陰性t(11；18)(q21；q21)陽性MALT淋巴瘤對H.pylori根除治療有應答[31]。若基因易位陰性，H.pylori根除治療抵抗率更低，H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤對H.pylori根除治療應答率更高，緩解率及治愈率均升高。

5 趨化因子受體的狀態

趨化因子受體通過與其配體結合介導淋巴細胞的遷移、活化和增強，它們的表達在淋巴細胞亞群中也受到不同的調節。CXCR3由活化的T細胞組成，并在MALT淋巴瘤的B淋巴細胞中表達。研究表明，CXCR3表達是H.pylori根除治療對胃MALT淋巴瘤無反應性的預測因子，CXCR3陽性的胃MALT淋巴瘤對H.pylori根除治療的靈敏度低于CXCR3陰性者[32]。與基因易位原理類似，CXCR3陰性的胃MALT淋巴瘤可能對H.pylori根除治療應答率更高。

6 小結

胃MALT淋巴瘤作為發生率最高的結外淋巴瘤之一，其治療方案備受關注，尤其是H.pylori陰性的低級別胃MALT淋巴瘤，過度治療在發展中國家并不罕見。目前普遍采用的H.pylori檢測方法有一定的假陰性，且抗分泌藥物的廣泛使用也導致H.pylori檢測的假陰性，可能使患者錯失最佳治療方案。針對H.pylori檢測真陰性的胃MALT淋巴瘤，仍有很多未知的病原菌可能導致胃MALT淋巴瘤，而這些病原菌均可能對抗生素有反應，如H.heilmannii與H.suis?？刂苹蛞孜缓虲XCR3表達亦可在一定程度上降低對H.pylori根除治療的抵抗。在H.pylori根除治療方案中，克拉霉素還可起到抗腫瘤及免疫調節作用，從而提高H.pylori根除率。H.pylori根除治療還可迅速降低胃黏膜的炎癥反應，亦可對延緩腫瘤的進展起協助作用[33]。因此作為治療方案中不良反應最小的H.pylori根除治療，不論H.pylori感染與否，可嘗試將其作為低級別胃MALT淋巴瘤首選治療方案[34]。

胃MALT淋巴瘤作為一種惰性淋巴瘤，發展較慢，甚至有報道稱有自發緩解的案例[35]，因此采取內科保守治療作為H.pylori陰性胃MALT淋巴瘤的一線治療方案不會延誤低級別MALT淋巴瘤的治療時機，反而可以使更多的患者得到價格低廉、效果相當、生存質量更佳的治療體驗。當然，經內科治療后，具體的允許隨訪時間仍需進一步研究。有研究顯示，一些患者經H.pylori根除治療后，通過隨訪內鏡，確定達到組織學緩解的時間可延長至超過30個月[36]。且有研究顯示，隨著隨訪時間的增加，緩解率會明顯升高，如Morgner報道了隨訪3個月和1年的組織學緩解率分別為61%和88%[24]。目前最長允許隨訪時間尚無定論，但綜合來講，若隨訪過程中未發現疾病進展，則可至少隨訪1年，再決定是否采用放射治療或化學治療[24，36]。

因此，由于胃MALT淋巴瘤的惰性、檢測方法的不足、其他致病菌的存在、抗生素的特殊機制、基因易位、趨化因子受體的狀態等原因介導，可以嘗試使用H.pylori根除治療，或者包含PPI及抗生素(克拉霉素、甲硝唑、四環素、阿莫西林其中之一)的方案作為H.pylori陰性的低級別胃MALT淋巴瘤的一線治療方案，甚至可以嘗試將克拉霉素改為半衰期較長的阿奇霉素[37]。同時，為盡量避免假陰性的出現，在考慮抗分泌藥物服用史基礎上，H.pylori陰性診斷指標需定為多種檢測方法均提示陰性，且同時包括侵入性檢測和非侵入性檢測，甚至可以停用抗分泌藥物4周后再次檢測H.pylori感染情況，以避免過度治療。以及由于其他致病菌不易被現有H.pylori檢測方法檢出，檢測H.pylori時，可增加其他致病菌的檢測，為內科保守治療提供依據以及抗生素選擇偏向。

隨著基因治療的發展，有研究得出，H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的API2-MALT1基因表達的陽性率(44.4%)要遠高于H.pylori陽性的胃MALT淋巴瘤(5.26%)[5]。而t(11；18)(q21；q21)的結果即為API2-MALT1基因融合，則H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤對H.pylori根除治療的抵抗與基因易位的關系需更深遠的探討及研究，確定治療方案之前，采取基因檢測確定有無基因易位，可能為胃MALT淋巴瘤的治療提供新的線索，比如若同時抑制易位基因表達及H.pylori根除治療可提高H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤完全緩解率。亦有研究表明，趨化因子受體可用于靶向治療和診斷，趨化因子受體也可影響H.pylori根除治療對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的療效[38]。則與基因易位類似，改變趨化因子受體狀態可提升H.pylori根除治療對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的有效率。但趨化因子受體目前研究較少，除CXCR3以外，還有許多趨化因子受體與淋巴瘤的遷移及活化有關。

H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤治療方案仍不明確，仍需進一步進行臨床及實驗室研究探索，制定具體的檢測方法及藥物選擇。