尿酸的生理功能及其與認知功能障礙關系的研究進展

陳秋霞 綜述 劉 磊 審校

尿酸是嘌呤在體內代謝的終產物，因其水平增高可導致痛風、尿路結石等的發生，長期被人們認為是機體代謝廢物。近年來，關于尿酸的生理功能及其與認知功能障礙之間的關系有許多研究。結果提示尿酸是一種強大的自由基清除劑，可以延緩神經退行性變引起的認知功能障礙，但同時卻可能增加發生血管性癡呆的風險，所以關于尿酸是神經保護劑還是神經毒性劑，仍存在很多爭論?，F就尿酸的生理功能及尿酸與認知功能障礙的關系作簡要綜述。

1 尿酸的生理功能

尿酸具有廣泛的生理功能，如清除氧自由基和保護紅細胞膜免于脂質氧化等[1]。人體內尿酸由內源性及外源性嘌呤核苷酸代謝產生。肝臟、腸道和其他組織，例如，肌肉、腎臟和血管內皮等是尿酸的主要生成場所。嘌呤核苷酸在一系列酶的催化下, 經由次黃苷、次黃嘌呤、黃嘌呤等中間產物, 最終由黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤生成尿酸，除人類以外，所有哺乳動物都具有尿酸酶，其可將尿酸轉化為尿囊素，通過尿液清除，但人體內由于缺乏尿酸酶，尿酸就成為嘌呤核苷酸的終產物[2,3]。

1.1 抗氧化能力 尿酸可通過清除過氧化物、羥基、氧自由基，抑制過氧化亞硝酸鹽介導的硝化反應，增強紅細胞膜脂質抗氧化，降低體內的氧化應激水平[4]。尿酸具有抗氧化特性，因此其可能發揮潛在的神經保護作用[5,6]。Llull等[7]研究顯示，在急性缺血性卒中患者中，尿酸聯合阿替普酶的使用可減少患者腦梗死的缺血面積，但女性患者療效優于男性。由此可見尿酸對神經細胞有保護作用，但這種保護作用可能不僅僅是因特定性別影響，其具體機制還有待進一步探討。

1.2 促氧化作用 神經細胞缺血、缺氧時，通常伴隨著氧化應激反應，其中產生的活性氧自由基會降低谷氨酸轉運體的表達，促進細胞損傷。而尿酸的產生途徑中涉及活性氧自由基的產生?；钚匝踝杂苫稍黾友苎趸瘧ぷ饔?，其可能參與動脈粥樣硬化的形成。機體在氧化應激時，尿酸水平升高，高濃度的尿酸從抗氧化作用變為促氧化作用, 促進粥樣斑塊中脂蛋白的氧化，可刺激血管平滑肌細胞增生和造成血管內皮功能損害[8]。盡管尿酸在細胞外環境中可能具有抗氧化能力，但一旦進入細胞內，包括心肌細胞、血管平滑肌細胞和脂肪細胞等，它就會產生有害作用[9,10]。

2 尿酸與不同類型認知功能障礙的關系

2.1 尿酸與阿爾茨海默病(AD) 尿酸因具有抗氧化能力，在神經系統退行性疾病中發揮著有益的功能。Ye 等[11]選取271例健康受試者、596例輕度認知障礙患者和197例AD患者，測量入組患者基礎血清尿酸和腦脊液AD生物標志物，并對患者進行簡易智力狀態檢查量表(MMSE)和AD評估量表-認知亞量表(ADAS-cog)的評估。研究者通過縱向研究，探討尿酸對認知功能的影響，該研究平均隨訪時間約2.9年。結果顯示高血尿酸水平可減緩認知功能下降速度，尤其是在輕度認知障礙和AD亞組中，其中在女性受試者中作用尤為明顯。在腦脊液同時表達Aβ1-42、tau蛋白的模型中，高尿酸可通過減輕Aβ1-42、tau蛋白對認知能力下降的有害作用，延緩認知功能下降。但在腦脊液只表達tau蛋白的模型中，僅對女性受試者認知能力下降有影響，男性受試者無明顯差異。該實驗提示較高水平的尿酸對非癡呆患者的認知功能下降具有獨立的保護因素，而在AD患者中，其可抑制癡呆生物標志物的生物作用，減緩認知功能下降。

2.2 尿酸與帕金森病性癡呆(PDD) 為了研究高尿酸血癥是否與PDD發生率相關，以及該相關性是否存在性別差異，Gao等[12]在3個正在進行的90 214名美國隊列參與者中，進行了病例對照研究。從中選取388名帕金森病例(202名男性和186名女性)，然后將其與1267例對照者進行匹配。結果顯示在男性和女性帕金森患者中，尿酸鹽的多變量校正后的相對危險度分別為0.63(P=0.049)和1.04(P=0.44)。該病例對照研究提示尿酸鹽濃度較高的男性(而非女性)未來發生PDD的風險較低，這表明在帕金森病的臨床前期，尿酸可以降低PDD發生的風險或減慢該疾病的進展。Wen等[13]為了研究尿酸與帕金森病的潛在關系，做了薈萃分析。該薈萃分析包含13項研究，共搜集了4646名參與者(2379名帕金森病患者和2267名對照者)。結果顯示，與性別和年齡相匹配的健康對照組相比，帕金森患者的血清尿酸水平顯著降低(P<0.001)。在Hoehn和Yahr(H&Y)分級量表評分較高的中晚期帕金森患者中，尿酸水平明顯低于評分較低的早期帕金森患者(P<0.001)，這表明血尿酸水平與帕金森患者中整體認知功能下降之間存在線性關系。該研究表明，帕金森病患者的血清尿酸水平顯著降低，并且隨著疾病的進展，尿酸水平進一步降低。因此推算，尿酸可能是帕金森病進展出現認知功能下降的潛在生物標志物。

2.3 尿酸與血管性癡呆 目前流行病學研究已確認高尿酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素，但關于高尿酸血癥和血管性癡呆之間的關系仍存在爭論。Verhaaren等[14]在814例患者中，使用針對年齡、性別及推定混雜因素調整的線性回歸模型，研究尿酸水平與腦萎縮、認知的關系。該研究通過磁共振成像的自動處理評估腦萎縮、神經心理學測試量表評估認知程度，從而計算認知域的復合評分。磁共振結果分析顯示較高的血尿酸水平與腦白質萎縮相關[Z評分差-0.07(95%CI：-0.12； -0.01)]，但與灰質萎縮無關。尤其是在比較高尿酸血癥患者和正常尿酸血癥患者時，這一相關性較明顯[Z評分差：-0.27(95%CI：-0.43;-0.11)]。神經心理學測試量表提示認知功能減退主要發生在高尿酸血癥患者中[Z評分差：-0.28(95%CI：-0.48;-0.08)]。該研究提示高尿酸血癥與腦白質萎縮和認知能力下降有關。

從2002年到2008年，Hong等[15]選取28 769例年齡大于50歲的痛風患者及114 742例對照組患者入組。對于所有類型的癡呆，痛風病例的平均隨訪時間為(4.3±2.1)年，非痛風對照組的平均隨訪時間為(4.4±2.0)年。在隨訪期間，研究者發現了6848例新的癡呆病例(痛風組1214例，非痛風組5634例)。在癡呆患者中，有1154例血管性癡呆、5694例為非血管性癡呆。在對年齡、性別以及相關合并癥進行調整后，Cox回歸分析表明，痛風患者發生血管性癡呆和非血管性癡呆的風險均較低(P<0.001)。該研究雖提示痛風患者發生癡呆的風險相對較低，但尚不足以證實該作用來自尿酸。該研究結果提醒臨床醫師，若尿酸有神經保護作用，那么在臨床治療中，需重新評估降尿酸的必要性。

上述研究提示認知功能障礙可能與尿酸水平過低相關，那么降低體內尿酸水平是否可能會增加患者發生癡呆的風險。Engel 等[16]通過抗尿酸治療，研究高尿酸血癥與癡呆的關系。研究選取27 528例病例及110 112例匹配的對照組，其中22%已確診高尿酸血癥或痛風，而17%接受了抗高尿酸藥物治療。對于高尿酸患者，發生癡呆的風險略有降低(OR比值比=0.94，95%CI為0.89～0.98)，對于使用抗高尿酸藥物治療的患者，降低癡呆發生風險顯著(OR比值比=0.89，95%CI為0.85～0.94)。該研究結果提示，無論是否使用抗高尿酸血癥治療，高尿酸血癥患者發生癡呆的風險均會略有降低。

最近，一項包括1598名受試者[平均年齡(72.4±4.1)歲，男性38.3%]的人群隊列研究發現，癡呆的年發病率為8.2/1000。尿酸水平較高的患者發展為血管性或混合性癡呆的風險較高(P=0.015)，但血尿酸不能預測AD的發生(P=0.10)。在10.1年的隨訪期內，發生卒中以及卒中相關的認知功能下降可能影響了這種風險，但是這些結果表明與其他形式的癡呆相比，血管性癡呆的風險有所不同。當血尿酸水平較高時，老年人患血管性或混合性癡呆的風險可能會增加。由此我們可以假設尿酸對血管系統的損害作用不同于其在神經系統退行性疾病中的抗氧化作用。臨床醫師應當進行全面的臨床評估和危險因素分析，以識別卒中及與血管相關的認知功能障礙風險最高的患者，這部分患者可能通過抗高尿酸治療獲得更好的臨床效益[17]。

以上研究提示，較高的尿酸水平對神經退行性變引起的認知功能障礙有保護作用，并且可降低其發生的風險，延緩認知功能下降。但在卒中或卒中相關性癡呆患者中，高尿酸可能會加快患者認知功能障礙的進展。在高尿酸患者中，通過抗尿酸治療，其降低發生癡呆的風險更顯著。因此猜想，尿酸水平對認知功能的保護作用可能存在濃度依賴性，若超過某一臨界值，尿酸可能就以促氧化作用為主，會加重認知功能的損害。因此找到這個保護域，有利于確定高尿酸患者的治療目標，讓尿酸更好地發揮其神經保護劑的作用。

3 尿酸減輕認知功能障礙機制的探討

目前氧化應激反應似乎在多數癡呆的發病機制中起著關鍵作用，尤其是神經退行性疾病(AD和PDD)，但尿酸是否能通過其抗氧化作用，在該類型癡呆患者中起保護作用尚不明確[18-20]。有薈萃分析發現，與對照組相比，AD患者的總抗氧化劑能力和血尿酸水平顯著降低[21]。這些數據在Mullan等[22]的薈萃分析中得到證實，該薈萃分析顯示，隨著患者血清中尿酸和其他血清抗氧化劑(如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素，以及維生素A、維生素C和維生素E)的減少，患者的氧化應激反應可能會增加。

另外，既往已有研究表明尿酸與血管損傷和重塑的炎性反應增加有關。在高血壓患者中，血管內皮功能障礙、動脈僵硬、動脈粥樣硬化起重要的病理生理作用。Tanaka等[23]發現，低尿酸水平可能與這一血管連續性變化過程相關，尤其是在女性患者中。該團隊還觀察到血尿酸水平和內皮功能之間存在縱向聯系，這表明血尿酸水平可能是血管粥樣硬化的潛在生物標志。

有研究提示在AD患者中，尿酸可以通過放大β-淀粉樣蛋白的作用產生神經毒性。Desideri等[24]使用β淀粉樣蛋白處理神經母細胞瘤細胞，形成AD的體外模型，并測試尿酸對神經元細胞生物學的影響。結果顯示用濃度為40 μmol或更高濃度尿酸培養的細胞中，細胞活力明顯降低，β淀粉樣蛋白的促凋亡作用也增強。這表明尿酸可通過增強β淀粉樣蛋白的促凋亡作用，完成其促氧化作用。所以，尿酸可能會對神經元產生不利的影響，這表明尿酸在認知功能障礙的病理生理中具有潛在的促氧化作用。

4 展 望

目前人們對尿酸與認知功能的關系研究，大多數是通過病例對照研究或橫斷面研究，而縱向研究較少[25]。為進一步了解兩者關系，在評估基線時無認知功能障礙患者的前瞻性設計人群研究，可能會獲得更多信息[21]。因為隨著時間的推移，尿酸水平可能會不同程度地影響認知功能，從基線開始的較長隨訪觀察，更有利于研究尿酸的神經保護趨勢或觀察轉變為神經損害時的尿酸濃度。僅目前的研究，尿酸在認知功能障礙發展中仍是一把雙刃劍：在AD和帕金森性癡呆中，其可能主要具有神經保護作用，而在血管性癡呆中，可能主要發揮神經毒性作用。臨床治療中，補充外源性嘌呤核苷酸或維持高濃度的尿酸，可能會減緩神經變異性引發的癡呆。當發生卒中后，降低卒中患者的血尿酸水平，可能會減少發生血管性癡呆的風險。這在不同類型癡呆的預防及治療中有潛在的治療價值。