新型冠狀病毒肺炎的流行病學研究進展

湯 芳，王曉芹，欒 進，佟宇浩，曹德康

2019年12月以來，我國湖北武漢陸續出現了多例新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia, NCP)患者，WHO將該疾病正式命名為2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019, COVID-19)，國際分類委員會將引發該疾病的病毒命名為SARS-CoV-2。COVID-19已納入乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預防、控制措施。2020年1月31日，WHO將其定為國際公共衛生緊急事件(public health emergency of international concern, PHEIC)。截至2020年2月29日，我國報告累計確診病例79 389例，累計死亡2838例。其中湖北省和武漢市累計確診病例分別占全國的83.55%和61.16%，是疫情防控工作的重中之重。同時，除中國外其他56個國家報告累計確診病例5835例，累計死亡86例。COVID-19傳染性之強、傳播速度之快、流行范圍之廣、影響之大遠超出人們的想象，引起全球公眾、各國政府和科研人員高度關注。就此，本文將圍繞COVID-19病原學、流行病學作一綜述。

1 病原學

目前人類已知的冠狀病毒可分為α、β、γ、δ 4個屬，SARS-CoV-2屬于β屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，電鏡下呈皇冠樣形狀。Lu等[1]發現SARS-CoV-2受體結合域(receptor-binding domain,RBD)與SARS-CoV 相似。Hoffmann等[2]表明SARS-CoV的受體-血管緊張素轉化酶2(angiotensin coverting enzyme2, ACE2)也是SARS-CoV-2的細胞受體，需要細胞蛋白酶TMPRSS2的參與完成入侵。SARS-CoV-2基因組全長約30 kb，基因特征與SARS-CoV和MERS-CoV有明顯區別，基因組的編碼刺突蛋白和輔助蛋白兩個區域極易發生突變、重組[2，3]。進化分析顯示SARS-CoV-2與來自中華菊頭蝠(Phinolophus bat)攜帶的蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat severe acute respiratory syndrome-related coronaviruses,)最為相似，核苷酸同源性達到84%以上，與SARS-CoV的同源性達到78%，與MERS-CoV的同源性達到56%[1,4]。對2019年12月至2020年2月在不同地點采集的患者標本中分離出的104株COVID-19病毒株進行全基因組測序分析，標本之間的序列幾乎完全相同(同源性為99.9%)，提示SARS-CoV-2未發生明顯的變異[1,5]。但SARS-CoV-2是單股正鏈RNA病毒，未來極有可能發生突變與重組，在突變過程中毒性可能會增強或是減弱，病毒的變異性可能會給人類帶來更嚴重的后果。利用人呼吸道上皮細胞、VeroE6、Huh-7等細胞系進行病毒分離，人呼吸道上皮細胞接種96 h左右觀察到細胞病變(CPE)，負染后在透射電子顯微鏡(TEM)下能觀察到典型的冠狀顆粒，表明SARS-CoV-2對人類有較強的感染能力。

2 流行病學

2.1 傳染源 目前傳染源主要是SARS-CoV-2感染的患者，無癥狀感染者(隱性感染者)也可能成為傳染源。由于輕型、隱性感染者癥狀較輕或沒有癥狀，難于及時發現、隔離，容易在家庭或社區內發生人際傳播和聚集性傳播，控制疾病傳播的難度進一步加大，應開展對輕型或隱性感染者的傳染性以及其對流行趨勢影響的研究評估。研究發現COVID-19患者傳播模式與流感類似，無癥狀患者的病毒載量與有癥狀的患者檢測值相當，無癥狀或輕癥患者口咽部至少有5 d內可以檢測出SARS-CoV-2[6]，表明COVID-19患者篩查隔離、控制策略不同于以往的SARS。研究報道COVID-19患者痊愈后復查出病毒核酸陽性，提示恢復期患者可能還有一定的傳染性，但對于恢復期患者的傳染性、致病機制、病程特點還有待于更多研究證實。

SARS-CoV-2是一種動物源性病毒。武漢早期COVID-19確診病例多與華南海鮮市場密切相關[7-12]，最早41例確診病例中，有27例(66%)去過海鮮市場，研究認為SARS-CoV-2可能來源于市場銷售的野生動物，并引起疾病的發生、流行。Cohen[13]認為SARS-CoV-2可能是由市場以外感染的人將病毒帶進市場，或是由受染的動物將病毒帶入市場。Zhou等[5]研究表明SARS-CoV-2基因序列與中華菊頭蝠攜帶的冠狀病毒同源性高達96.2%，對其保守的7個非結構蛋白對比發現SARS-CoV-2是一種與SARS相關的冠狀病毒。9名患者的SARS-CoV-2基因組序列同源性99.98%以上，與2018年蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45和(bat-SL-CoVZC21)密切相關，因此認為蝙蝠可能是SARS-CoV-2的源頭[1]。蝙蝠是多種冠狀病毒的宿主，在我國蝙蝠中已檢測出500多種冠狀病毒。北京大學、浙江大學研究提示蝙蝠和水貂可能是SARS-CoV-2的兩個來源，中間宿主可能是水貂[14]。有報道認為穿山甲可能是SARS-CoV-2潛在中間宿主(或之一)，穿山甲分離到的病毒與SARS-CoV-2的同源性高達99%。管軼等[15]報道穿山甲冠狀病毒的基因組序列與SARS-CoV-2有85.5%～92.4%的相似性，認為穿山甲病毒和SARS-CoV-2雖是兩種不同病毒，但又是相關的，蝙蝠病毒傳給宿主穿山甲，然后穿山甲又將病毒傳給了人類。2020年1月1日前發病的病例中，與華南海鮮市場有關聯的病例占55%，1月1日以后發病的病例中該比例僅為8.6%，提示1月1日以后的流行已經轉為社區傳播階段[16]。1099例病例調查發現，僅有1.18%的患者與野生動物有過直接接觸，31.30%的患者曾去過武漢，71.80%的患者與來自武漢的人有過接觸[17]。44672例確診病例分析顯示，75%的患者在湖北省確診，其中85.5%的患者報告發病前14 d內在武漢居住或去過武漢，或曾與武漢患者有過密切接觸[16]。

2.2 傳播途徑 呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播是COVID-19最主要的傳播途徑。研究發現62例患者糞便標本中有4例(6.5%)呈陽性，另外4例患者的胃腸道、唾液、尿液中也檢測出SARS-CoV-2，雖不能確定是由進食病毒污染的食物引起的感染傳播，但認為消化道可能是SARS-CoV-2的傳染途徑[17]。目前全球已有多位COVID-19患者糞便標本病毒核酸呈陽性，提示SARS-CoV-2存在糞-口傳播的風險。鐘南山、李蘭娟等研究團隊相繼在患者糞便中分離到SARS-CoV-2，證實了糞便中有活病毒的存在。對82例不同感染階段的患者檢測發現，咽拭子和痰液中的病毒載量在發病后5～6 d達至峰值，病毒載量模式的變化明顯不同于SARS患者(SARS患者在發病后10 d左右病毒達到高峰)，痰液的病毒載量普遍高于咽拭子和糞便。研究表明約有30%的普通型COVID-19患者在癥狀出現后第5天，直至4～5周仍可在糞便標本中檢測到病毒RNA。有研究認為糞便中的病毒可能會通過含有病毒的飛沫形成氣溶膠的方式再傳播。香港淘大花園發生321人感染SARS-CoV的原因就是患者的糞便通過排污水管下落形成的氣溶膠，從而導致氣溶膠的傳播。日本“鉆石公主號”郵輪上不斷擴散的SARS-CoV-2疫情，提示SARS-CoV-2的傳播可能還與船艙的特殊結構和環境有關，推測在這種極端密閉的環境中存在氣溶膠傳播。

有報道新生兒出生30 h后的咽拭子標本檢測呈陽性，提示SARS-CoV-2可以通過母嬰傳播引起新生兒感染。但有學者認為SARS-CoV-2不會使已感染的孕婦在懷孕后期傳給新生兒，沒有證據表明SARS-CoV-2可導致母嬰傳播，但文中指出不能排除母子接觸感染的機率[18]。早期有醫務人員認為SARS-CoV-2或許可以通過結膜感染，這一觀點也引發了對SARS-CoV-2結膜傳播的熱議。浙江大學在患有結膜炎COVID-19患者的眼淚和結膜分泌物中檢測出SARS-CoV-2，提出存在眼部傳染SARS-CoV-2的風險[19]。武漢大學研究認為SARS-CoV-2通過結膜人際傳播的觀點并不成立，良好的臨床保護措施可以有效切斷傳播途徑[20]。

2.3 人群易感性 SARS-CoV-2是一種新發現的病原體，人群普遍缺乏免疫力。從年齡分布來看，大部分病例集中在30～79歲(86.6%)，9歲及以下病例占0.9%，10～19歲病例占1.2%，80歲以及上病例占3%左右[21]。13例北京COVID-19的病例分析發現，平均年齡34歲，其中2名兒童，疫情初期提示SARS-CoV-2可以感染兒童和嬰幼兒并使其致病[22]。COVID-19兒童病例多是通過追蹤成人病例家庭密切接觸史發現的，病情相對較輕，目前沒有資料顯示兒童傳染成人的報告。武漢138例住院患者調查發現，重癥監護患者中位年齡是66歲，不需重癥監護患者的中位年齡是51歲[23]。4021例確診患者分析表明， 47.7%患者年齡在50歲以上，老年人及合并有高血壓、糖尿病、心臟病等基礎性疾病者感染SARS-CoV-2風險的可能性更大，同時病情相對較重，重癥患者的平均年齡顯著高于非重癥患者(52歲vs45歲；P<0.01)[24]。有研究認為癌癥患者感染SARS-CoV-2的概率是非癌癥患者的3倍以上，且癌癥患者發生嚴重事件的風險高達80%，是非癌癥患者的2倍以上。

從性別分布來看，每10萬人的發病率存在明顯的性別差異，男性為0.31，女性為0.27。而除武漢以外，性別差異更為明顯(男性為0.19，女性為0.15)。在確診患者中，935人(25.5%)為重癥肺炎，2563人(69.9%)較輕。其中重癥肺炎患者男性比例較高(61.5%)，而較輕一組的男性比例為53.71%，男性的病死率是女性的3倍以上，4.45%(95%CI2.81-6.93%)：1.25%(95%CI0.43-3.29%)。研究認為與SARS-CoV和MERS-CoV一樣，SARS-CoV-2容易感染男性人群，這可能與亞洲男性肺組織內ACE2受體表達較多相關[24]。也有研究認為可能是女性患者X染色體和性激素在固有免疫和適應性免疫中起的關鍵作用[9]。綜合多項數據表明高齡、男性、重癥肺炎是病死的高危因素，3項合并后病死率高達9.47%[24]，提示對老年男性患者的篩查，一旦出現發熱或呼吸道癥狀應盡早盡快干預治療，以免發展成重癥肺炎或其他并發癥。

從人群分布上看，COVID-19患者、隱性感染者的密切接觸者是SARS-CoV-2的高危人群。醫務人員、患者家人及陪護人員在治療、護理、陪護和探望過程中，同患者近距離接觸次數較多，具有極大的感染風險。截至2月24日，湖北省以外的20個省市共報告1183個病例簇，其中88%的病例簇中有2～4例確診病例，記錄在案的病例簇中64%為家庭聚集[21]。江漢大學報道在COVID-19患者救護過程中先后有30人感染，所有醫務人員均有近距離接觸史，平均接觸12次，平均累計接觸2 h[25]。1688例醫務人員感染確診病例分析表明，其中武漢醫務人員發病數占全國總數的64.0%(1080/1688)，湖北除武漢外的其他地區394例(23.3%)，除湖北外全國其他30個省(區/市)214例(12.7%)[16]。武漢138例住院患者中，醫務人員感染比例高達29%(40/138)，同時還有17名為住院患者感染，院內感染率高達41%[23]。一線醫務人員近距離接觸患者，感染風險極大，但醫務人員感染并不是COVID-19在我國的主要傳播特征，醫療機構中發生的“超級傳播者”事件還需要足夠的證據支持[21]，其中可能存在有非職業暴露造成的感染。大多數醫務人員感染是發生在疫情暴發早期，當時可能是應對這種突發、新發傳染病的經驗和物資相對缺乏，對于醫務人員感染以及醫學防護失敗的具體原因還有待于深入調查研究。

從基本再生數(R0值)來看，SARS-CoV-2攻擊力比較強，疫情初期推測SARS-CoV-2的R0相對較低，為2.20(95%CI：1.4-3.9)，即每例患者平均將感染傳2.20人[26]。隨著病例數迅速增加以及越來越多的人際傳播證據表明，SARS-CoV-2比SARS-CoV和MERS-CoV更具有傳染性[8,10]，近期我國學者對R0的估計值為3.77(95%CI：3.51～4.05)～6.47(95%CI:5.71～7.23)[24,27]，比英美學者預測估計值還要高(R0為3.6～4.0)[28]，初期R0估計值較低可能是由于患者確認延遲所致[24]。有研究認為SARS-CoV-2傳播效率和病死率更像是嚴重的流感病毒，而不是SARS-CoV，從病死率分布來看，SARS-CoV-2粗病死率為3.06%(95%CI2.02-4.59%)，明顯低于SARS-CoV(9.6%)和MERS-CoV(34.4%)[6]。60歲以上COVID-19患者的粗病死率為5.30%，重癥肺炎為6.23%[24]。研究認為COVID-19病例的總數可能會更高，因為在識別和計算無癥狀和輕癥病例方面存在困難，很多疑似病例和臨床診斷病例并未計入分母，對于病死率的這種不確定性可以通過湖北與湖北外病死率的重要差異來反映[21]。

3 預防控制措施

目前針對COVID-19治療的試用藥物主要為磷酸氯喹和阿比多爾兩種藥物，利巴韋林建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯合應用，建議在臨床應用中還要進一步評價所試用藥物的療效。疫情發生以來，全球多家研究機構積極投入COVID-19疫苗研發工作，重組蛋白、DNA、mRNA、滅活全病毒和重組腺病毒疫苗正在研制中，我國、英國等多家科研團隊研發的COVID-19疫苗已進入動物試驗階段，最快將于2020年4月進入人體臨床試驗。而目前對于疫情的良好控制有賴于一系列干預措施落到實處，即病例監測報告、密切接觸者追蹤管理、實驗室檢測服務和社會動員等綜合防控策略。自WHO發出通告之日起，SARS-CoV被識別的時間為2個月，而SARS-CoV-2被識別的時間僅為1周，表明我國對COVID-19疫情蔓延的應對努力是明顯的[21]。

研究報道我國現階段采取的圍堵(containment)、緩疫(mitigation)等策略降低了除武漢外其他地區SARS-CoV-2大范圍內持續傳播的風險，推遲了流行高峰時間，減輕了疫情的影響，構起了防止疾病國際傳播的第一道防線。Tian等[29]評估認為全國不同地區實行的出行限制使SARS-CoV-2從武漢市傳播到我國其他城市的速度延遲2.91 d(95%CI:2.54～3.29)。Tang等[27]認為加強接觸者追蹤、檢疫隔離等干預措施有效降低了R0值和傳播風險，北京采取7 d的出行限制措施使SARS-CoV-2感染人數減少91%。國外學者通過重建潛在傳播動力學模型評估表明，武漢市2019-2020年SARS-CoV-R0后驗估計值高達7.05(95%CI:6.11-8.18)，2020年1月23日后加強的公共衛生干預使R0值下降至3.24(95%CI:3.16-3.32)[30]。從疫情防控實踐來看，全國和湖北等重點疫區COVID-19疫情還存在諸多的不確定性，疫情防控形勢依然嚴峻復雜，防控工作要根據疫情風險等級科學研判，不斷完善地域差異化防控策略，分區分級精準防控。

4 問題與展望

作為一種新出現的傳染病，COVID-19傳播速度之快、流行范圍之廣、影響之遠，使世界為之震驚。對于COVID-19 “來龍” “去脈”的許多問題都是科學家們待解的“謎”。 SARS-CoV-2的起源與動物宿主、COVID-19患者機體免疫變化規律及其影響因素、不同臨床階段病毒排泄途徑與排毒規律、病毒變異與疾病轉歸間的關系、恢復期患者是否有傳染性，以及是否會再次發病等問題已成為眾多流行病學者關注的熱點，是攻克COVID-19流行的關鍵，也是全面了解疾病自然史的必要環節，為預防再次發生的疾病流行提供科學依據。