氨甲環酸在脊柱外科患者圍手術期中的應用研究進展

羅興鵬，解京明，王迎松，李韜，畢尼，盧鈺，楊桂然

1昆明醫科大學第二附屬醫院，昆明650000；2 昆明醫科大學第一附屬醫院

脊柱外科手術患者手術時間長、創面大、出血量大，尤其是嚴重脊柱側彎患者，在行經后入路全椎體切除(PVCR)手術時，患者的出血量可達24 000 mL[1]。出血量大會導致患者心、肺、腎功能受損，并影響其凝血功能[2]，甚至危及生命。大量出血的患者需進行輸血治療，而輸血不但會增加術后不良事件發生率、延長住院時間、增加經濟負擔，還會引發急性肺損傷、溶血反應、輸血相關膿毒癥，甚至可能導致傳染性疾病的擴散[3]。因此，減少脊柱外科手術患者圍手術期的出血量尤為重要。氨甲環酸(TXA)是脊柱外科手術中常用的止血藥物，屬于抗纖維蛋白溶解(簡稱纖溶)藥物之一[4,5]。目前，TXA在用藥途徑、最佳劑量及不良反應等方面仍存在較多爭議，現將TXA在上述方面的研究進展作一綜述。

1 TXA的作用機制

TXA屬于抗纖溶藥物之一，與纖溶酶原以及纖溶酶的賴氨酸結合位點具有高親和力；TXA可吸附于纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結合位點(LBS)，與之可逆性結合，使之飽和，阻斷含有賴氨酸殘基的纖維蛋白與纖溶酶重鏈間的相互作用；盡管纖溶酶仍會繼續產生，但無法與纖維蛋白或纖維蛋白單體結合，從而阻止了纖溶酶將纖維蛋白降解。與此同時，TXA還可以通過抑制纖溶酶對血小板Gp16受體的作用，保護血小板二磷酸腺苷及其功能，從而達到止血的作用。低劑量TXA能抑制纖溶酶原的活化作用，高劑量TXA非競爭性抑制纖維蛋白溶酶活性，通過減慢血凝塊的降解速度來達到止血目的[6]。Yee等[7]研究發現，成人離體條件下完全抑制纖溶所需要的TXA最低有效濃度為17.5 μg/kg，兒童為6.54 μg/kg。

TXA在人體內的半衰期為80～120 min，用藥后1 h經腎臟代謝約30%，3 h經腎臟代謝約45%，24 h經腎臟代謝約90%。TXA單次劑量用藥后的抗纖溶作用可以維持7～8 h，當靜脈滴注劑量為15 mg/kg時，其維持有效血藥濃度的時間和組織內抗纖溶活力可以維持約16 h，即用藥后16 h內發揮有效抗纖溶作用[8]。由于手術開始后，人體就會迅速啟動纖溶機制，在術后6 h左右纖溶效應會達到峰值，術后24 h降至術前水平；因此TXA的應用時機非常重要，即在纖溶開始前(手術切開前)使患者體內TXA達到并保持有效濃度，其相應的止血作用才能達到最佳效果。

2 TXA的用藥方式

2.1 靜脈滴注 從理論上講，術前用藥是減少患者術中出血的關鍵，在患者術前即纖溶系統激活前應用TXA，達到并保持有效濃度，此時的抗纖溶效果遠勝于在纖溶系統激活后用藥的效果[9]。但是Orpen等[10]對脊柱外科手術患者術中靜脈滴注15 mg/kg TXA，也達到了較好的止血效果。Yagi等[11]對脊柱側凸矯形術患者術前靜脈滴注1 g TXA，并維持100 mg/(kg·h)至手術結束，結果顯示術前靜脈滴注TXA聯合術中維持用藥可明顯降低患者的術中出血量及輸血率。Endres等[12]對腰椎管狹窄行后路腰椎減壓融合術的患者給予術前、術后6 h、術后12 h靜脈滴注TXA(1 g)，結果顯示患者圍手術期出血量明顯減少。因此，手術前、中、后以及各時段聯合靜脈滴注TXA均可有效減少脊柱外科手術患者的圍手術期出血量，目前主流研究是提倡術前即開始靜脈滴注TXA，但是是否需要聯合其他時段用藥仍存在爭議。

2.2 局部用藥 研究表明，局部應用TXA可以有效降低骨科大手術患者術后出血量[13]。部分研究認為，TXA主要作用于活動性出血的手術創面，而非外周血管內[14]。Sudprasert等[15]于縫合深筋膜層后向切口注射TXA(1 g)，并夾閉引流管2 h，使TXA與手術創面充分接觸，結果顯示可有效降低患者的術后出血量。Molloy等[16]在膝關節置換術中對患者分別給予TXA 10 mL局部噴灑及術前500 mg靜脈滴注，結果發現兩種方式均可減少患者的顯性出血量，且兩組出血量無顯著差異。因此，局部用藥與靜脈用藥在某個劑量范圍內可能存在一個平衡點，可發揮相同的止血效果。Wong等[17]以關節手術患者為研究對象，發現當TXA局部用藥和靜脈用藥劑量相等時，局部用藥患者TXA血漿濃度是靜脈用藥患者的70%，而較低的TXA血漿濃度可以有效降低心血管疾病、腎臟損害和血栓栓塞等不良反應的發生風險。該研究還發現，TXA局部用藥(1.5 g/100 mL、3.0 g/100 mL生理鹽水)較空白對照組的出血量減少20%、25%，術后血紅蛋白水平升高16%、17%[17]。因此，局部用藥時在某個范圍內的用藥量與出血量呈負相關關系，但是目前關于脊柱外科手術中局部用藥與靜脈用藥的效果對比，以及用藥劑量與止血效果的研究仍處于欠缺階段。

2.3 靜脈滴注聯合局部用藥 脊柱外科手術出血量大，單一止血方法可能無法達到預期效果，但是單純增加TXA靜脈用藥劑量可能會導致心血管、腎、腦并發癥的發生風險升高，而單純增加局部用藥劑量可能導致局部組織刺激過大、滲出壓迫、缺血壞死或傷口不愈合等。Ou等[18]對腰椎后路融合手術患者給予TXA術前靜脈滴注(15 mg/kg)聯合局部用藥(1 g)，結果顯示患者圍手術期出血量及輸血率均明顯降低。Lin等[9]進行薈萃分析發現，術中給予TXA靜脈滴注聯合局部用藥的全膝關節置換手術患者，其出血量及輸血率均明顯低于單獨靜脈滴注或是局部用藥的患者，且術后深靜脈血栓的發生率并無明顯變化。安全明等[19]觀察了全膝關節置換術中靜脈滴注聯合局部用藥的治療效果，結果顯示在同樣的應用總劑量下，TXA聯合用藥的患者總出血量、24 h引流量及輸血率均低于單一靜脈滴注或者局部用藥者。因此， TXA靜脈滴注聯合局部用藥的用藥方式可以在應用較小劑量藥物的情況下，達到單一用藥較大劑量的止血效果，同時還能降低并發癥的發生風險。但是目前關于脊柱外科手術中TXA靜脈滴注聯合局部用藥與單一用藥的對比研究鮮見報道，仍需深入研究。

3 TXA的應用劑量

不同劑量的TXA止血效果也有所不同。研究表明，在手術中一次性應用總劑量為1 g的TXA即可達到較好的止血效果[20]。也有研究在脊柱外科手術中應用小劑量方案[10 mg/kg負荷量和術中1 mg/(kg·h)維持量]的TXA，結果顯示實驗組出血量低于空白對照組，但是兩組輸血率比較無明顯差異[21]。隨后較多研究發現，大劑量TXA能取得更好的止血效果，并可降低輸血率[21～27]。大劑量TXA的應用首先在心臟手術中得到證實，Karski等[22]對不同劑量TXA的止血療效進行對比，結果顯示70 mg/kg TXA的止血效果優于10 mg/kg，100 mg/kg比50 mg/kg效果更佳，但是與150 mg/kg比較無明顯差異。隨后大多數TXA在脊柱外科手術中的應用劑量研究重點都是在大劑量的應用上。Grant等[23]以進行內固定融合手術的特發性脊柱側凸患者為研究對象，比較了術前TXA 20 mg/kg負荷量+術中10 mg/(kg·h)維持量與術前10 mg/kg負荷量+術中1 mg/(kg·h)維持量的止血效果，結果發現前者的輸血率比后者降低了50%。Johnson等[24]研究發現，與術前TXA 10 mg/kg負荷量+術中1 mg/(kg·h)維持量比較，術前50 mg/kg負荷量+術中5 mg/(kg·h)維持量的止血效果更好，患者輸血率更低。

在TXA更大劑量的相關研究中，得到大多研究認可的應用劑量是術前100 mg/kg負荷量+術中10 mg/(kg·h)維持量，而關于更大劑量TXA在脊柱外科手術中的應用鮮見報道。Xie等[25]在脊柱畸形患者的手術中運用該劑量，結果發現患者的出血量明顯降低。Shapiro等[26]以行PVCR的極度脊柱側彎患者(Cobb角 118.7°±12.6°)為研究對象，在該用量的基礎上進行控制性降壓，使平均動脈壓(MAP)維持在(55±5)mmHg，于矯形時將血壓升到基線的20%，結果顯示患者的輸血率降低了28%。Sethna等[27]也在該用藥基礎上控制性降壓，使MAP維持在55～65 mmHg，于矯形時將血壓升到基線的20%，結果顯示患者出血量降低了41%。但是當TXA劑量>100 mg/kg時，TXA可穿過血腦屏障，易誘發術后癲癇。因此，從止血療效與不良反應發生風險，以及不同術式的個體化用藥等多方面考慮，術前100 mg/kg負荷量+術中10 mg/(kg·h)維持量是否為TXA的最佳劑量仍需更多臨床對比研究來證實。

4 TXA的不良反應

4.1 癲癇 影響脊柱外科手術患者圍手術期出血量的因素很多，如手術范圍、持續時間、患者的凝血功能、術中血壓管理、術者的經驗及技術能力等。此外，脊柱外科手術的特殊性也會增加圍手術期出血量。脊柱外科手術常常需要進行椎體融合，在融合過程中會發生植骨床廣泛的骨小梁創面滲血；骨小梁內含豐富的血竇，臨床上最常采用骨蠟局部填塞松質骨面止血，但填塞后又不利于骨痂形成，易導致椎體融合的失敗。因此，目前脊柱外科中TXA的使用劑量仍是以大劑量應用為熱點，但是過高的應用劑量會增加并發癥的發生風險。研究表明，當TXA劑量>100 mg/kg時，患者術后癲癇發生的風險會升高；尤其是腎功能不全的患者，其術前肌酐升高與術后癲癇發作之間存在明顯的相關性，因此腎功能不全的患者需要降低TXA使用量[28,29]。Furtmuller等[30]認為，TXA能結合并抑制中樞神經系統的γ-氨基丁酸A受體(GABAA)，從而導致中樞興奮性增加。

4.2 心血管事件 Garg等[31]對1例行髖關節手術的56歲無心臟病史的女性患者給予10 mg/kg TXA靜脈滴注，結果該患者術后發生了急性低血壓和胸痛，心電圖顯示下導聯ST段抬高，急診冠狀動脈造影顯示右冠狀動脈遠端完全閉塞。因此，在患者術中應用TXA時要警惕急性心梗的發生，術前有必要完善心血管方面的評估。

4.3 血栓形成 雖然TXA作用機制只是抑制纖溶，而并不促進凝血，但Xie等[32]通過對2 532例行膝關節置換術后抗凝治療的患者進行對比分析發現，術中靜脈滴注TXA的患者術后小腿靜脈栓塞率明顯升高，但其深靜脈血栓形成及肺栓塞的發生率并無明顯變化。TXA抑制纖溶系統，可抑制血栓溶解，因此并不能忽視血栓栓塞的可能。有研究報道了1例27歲男性患者，由于錯誤靜脈滴注了10 g TXA，術后出現了髂動脈血栓栓塞[33]。脊柱外科手術患者術后大多臥床時間較長，因此監測和預防患者術后血栓發生非常有要。McCormack等[34]的meta分析表明，TXA在脊柱外科手術中的止血效果是肯定的，雖然可能會發生心肌梗死、腦卒中、深靜脈血栓形成、肺栓塞等并發癥，但是上述并發癥發生率非常低，其與TXA的相關性仍需要大量研究來證實。

4.4 椎管滲入 在局部用藥的過程中，由于脊柱與脊髓解剖的特殊性，椎體骨折脫位，骨折塊有刺破硬脊膜的可能。椎間盤向后突出，椎體后緣增生的骨贅和骨化的后縱韌帶與硬脊膜形成嚴重粘連，在手術過程中清除這些致壓物時易損傷硬脊膜。如若術前準備不充分，手術經驗不足，對粘連程度預估不準，手術操作過程中會造成硬脊膜損傷，引起腦脊液漏。此時椎管與創面相通，局部TXA的應用便會造成椎管內的滲入。而TXA與脊髓直接接觸有可能會造成神經功能損傷，甚至威脅生命安全。雖然目前尚無研究表明TXA與脊髓直接接觸可能造成的后果，但仍需將椎管滲入納入其不良反應的考慮范圍。

綜上所述，TXA的應用方式主要包括靜脈滴注、局部用藥、靜脈滴注聯合局部用藥。TXA的應用劑量目前爭議較多，大多研究認可的應用劑量是術前100 mg/kg負荷量+術中10 mg/(kg·h)維持量；但是從止血療效與不良反應發生風險以及不同術式的個體化用藥等多方面考慮，該劑量是否為TXA的最佳劑量，仍需更多臨床對比研究來證實。TXA的不良反應主要包括癲癇、心血管事件、血栓形成及椎管滲入，但是上述不良反應發生率比較低，總體來說TXA的安全性比較高。