乳桿菌在冠心病預防及治療中的研究進展

高中山，馬玉蘭

冠心病是目前造成人類死亡的主要疾病之一，據全球死亡率和疾病負擔預測2030年全球將會有2 330萬人死于冠心病[1]。目前，臨床上針對冠心病主要采用藥物、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）等綜合治療方案，經治療部分患者病情得到了控制，但全球范圍內冠心病發病率仍呈逐年增長趨勢，因此尋找能有效防治冠心病的藥物及治療方案仍非常重要。近年研究表明，乳桿菌在冠心病的預防和治療中具有明顯效果[2]。本文以冠心病的危險因素、發病機制、并發癥為切入點，綜述了乳桿菌在冠心病預防及治療中的研究進展，以期為乳桿菌治療冠心病提供一定理論依據。

1 乳桿菌

乳桿菌是常見的益生菌，為革蘭陽性菌，屬厚壁菌門，耐酸，無芽孢，很少致病，種類繁多，其可廣泛存在于含碳水化合物的動植物發酵產品中，也可見于溫血動物的口腔、腸道和陰道內。目前，臨床上研究最多的乳桿菌有植物乳桿菌、發酵乳桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、瑞士乳桿菌及鼠李糖乳桿菌等。

2 乳桿菌在冠心病預防及治療中的研究進展

2.1 乳桿菌可改善血脂異常 眾所周知，血脂異常是冠心病的重要危險因素之一，其中總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高在冠心病進展中起重要作用。目前，血脂達標尤其是LDL-C達標已成為冠心病治療的重要目標之一。近期有實驗結果表明，植物乳桿菌FZU3013能有效降低高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝小鼠的血清TC、TG和LDL-C水平[2]。一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究將70名20歲及以上受試者隨機分配到安慰劑組（每天服用安慰劑膠囊）或植物乳桿菌Q180組（每天服用植物乳桿菌Q180），12周后植物乳桿菌Q180組受試者LDL-C、餐后TG水平低于安慰劑組[3]。BAO等[4]研究表明，植物乳桿菌FB003在降低膽固醇水平方面具有巨大潛力，其可以通過上調過氧化物酶體增殖劑激活受體α（peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα）表達而抑制膽固醇吸收的主要載體基因NPC1L1的mRNA表達，進而降低Caco-2細胞中膽固醇水平。HUANG 等[5]研究表明，植物乳桿菌TCI378代謝產物可抑制脂肪細胞特異性基因表達，進而發揮降脂作用。HEO等[6]進行的動物實驗表明，植物乳桿菌可通過增加小腸膽固醇和膽汁酸排泄而改善小鼠高膽固醇血癥。

上述研究表明，植物乳桿菌可有效改善血脂異常，是預防和治療冠心病患者血脂異常的一個潛在靶點，但其在人體中的降脂機制尚不明確，仍需要大量臨床試驗證實。

2.2 乳桿菌可降低血壓 高血壓是冠心病最重要的危險因素之一[7]。近期一項調查研究旨在通過分析352名65～93歲受試者5年期間頻繁攝入含有干酪乳桿菌發酵乳制品情況而探討乳桿菌與高血壓之間的關系，結果顯示，與每周攝入＜3次含有干酪乳桿菌發酵乳制品的老年人相比，每周攝入≥3次含有干酪乳桿菌發酵乳制品的老年人高血壓發生風險明顯下降[8]。ROBLES-VERA等[9]研究發現，發酵乳桿菌和雙歧桿菌可預防遺傳性高血壓患者微生態失調、內皮功能障礙，究其原因可能與發酵乳桿菌和雙歧桿菌可減少內毒素、增加調節性T淋巴細胞在血管系統中積聚有關。另有一項動物實驗結果表明，自發性高血壓大鼠給予干酪乳桿菌C1菌株8周后，大鼠血壓明顯降低[10]。

上述研究表明，乳桿菌在降低血壓方面具有很大潛力，可能是預防和治療冠心病患者的一個潛在靶點。

2.3 乳桿菌可降低血糖 近年糖尿病發病率呈現上升趨勢，故其導致的心血管疾病也逐漸增多。近期一項動物實驗結果表明，發酵乳桿菌ME-3菌株具有調控血糖、防止或減輕糖尿病并發癥等作用，且ME-3并未擾亂腸道微生物區系[11]。眾所周知，氧化應激在糖尿病發病機制中扮演著重要角色，其可導致胰腺β細胞破壞、胰島素分泌減少和血糖升高，而乳桿菌被證實具有抗氧化活性的作用[12]。白介素1（interleukin-1，IL-1）是引起胰島素抵抗和β細胞功能障礙的重要因子。研究表明，乳桿菌可降低IL-1等炎性因子，進而減輕炎性反應及胰島β細胞功能障礙，此外乳桿菌與二甲雙胍聯用還可以調節免疫功能[13]。LI等[14]研究表明，乳酸桿菌A12可通過下調蔗糖異麥芽糖酶mRNA表達、抑制α-葡萄糖苷酶活性而調節糖代謝和胰島素敏感性，提高胰高血糖素原并下調谷氨酸轉運蛋白2 mRNA表達，進而刺激胰高血糖素樣肽1表達、分泌，最終發揮降低血糖的作用。

上述研究表明，乳桿菌有望在臨床上用于治療糖尿病，也是預防冠心病的新靶點。

2.4 乳桿菌可治療肥胖 肥胖是冠心病的另一個主要危險因素。研究表明，植物乳桿菌LG42、巴西乳桿菌SBT2055和植物乳桿菌KY103、彎曲乳桿菌HY7601聯合用于動物模型具有減肥作用[15]。乳酸桿菌GCL2505[16]、鼠李糖乳桿菌GG[17]等也被證實具有明顯治療肥胖的作用，分析其主要原因可能如下：乳酸桿菌GCL2505可在腸道內增殖并產生單鏈脂肪酸，激活GPR43并抑制脂肪組織中的胰島素信號，進而增加了宿主的能量消耗、抑制了體內脂肪的積累；鼠李糖乳桿菌GG可通過增加脂肪分解而減少脂肪細胞，并通過減少促炎細胞因子而減輕脂肪炎癥，可明顯改善代謝紊亂指標，包括脂肪質量、能量消耗、糖耐量、胰島素抵抗、肝臟脂肪變性增加和肝損傷，進而增加能量消耗、降低體質量。最近一項研究發現，植物乳桿菌ZJUFT17能減輕高脂飼養所致的小鼠體質量增加，其機制可能是通過調節腸道微生物區系而減輕全身炎性反應和胰島素抵抗，此外服用植物乳桿菌ZJUFT17還可以降低動脈粥樣硬化指數[18]。

上述研究表明，乳桿菌可治療肥胖，為冠心病的預防提供了一條新的途徑。

3 乳桿菌在冠心病發病機制中的作用

3.1 乳桿菌可減少腸道菌群代謝產物三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO） TMAO在動脈粥樣硬化病理生理機制中起重要作用，而動脈粥樣硬化是冠心病的主要發病原因[19]。因此，降低血清TMAO水平可能是預防冠心病的潛在方法[20]。QIU等[21]進行的動脈實驗結果顯示，植物乳桿菌ZDY04可通過調節乳螺科、白藜蘆科、擬桿菌科和木螺菌科的相對豐度而明顯降低小鼠血清TMAO水平，進而抑制TMAO誘導的動脈粥樣硬化。CHEN等[22]研究表明，攝入白藜蘆醇能促進乳桿菌等有益細菌生長，降低血清TMAO水平并抑制動脈粥樣硬化發展。上述研究表明，乳桿菌可用于治療動脈粥樣硬化并預防動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生。但還有研究表明，代謝綜合征患者補充干酪乳桿菌Shirota 12周對TMAO形成沒有影響[23]，分析其與上述研究結果不同的原因可能是乳桿菌菌株不同。因此，乳桿菌通過降低血清TMAO水平而預防冠心病發生是否可行還需要更多研究證實。

3.2 乳桿菌控制炎性反應 動脈粥樣硬化被認為是一種慢性炎性疾病。研究表明，嗜酸乳桿菌ATCC4356可通過減輕炎性反應而影響小鼠動脈粥樣硬化發展[24]。一項研究共納入20例穩定型冠心病患者，患者均口服含有植物乳桿菌Lp299v的飲料，1次/d，連續服用6周，結果表明，植物乳桿菌Lp299v可通過增加一氧化氮（NO）的生物利用度而改善穩定型冠心病患者的血管內皮功能；此外，研究還發現，補充植物乳桿菌Lp299v還可抑制全身炎性反應[25]，該發現提示補充植物乳桿菌Lp299v可能會降低穩定型冠心病患者心血管事件發生風險。上述結果表明，服用植物乳桿菌可控制炎性反應，預防和治療動脈粥樣硬化，進而降低冠心病發病率。但有研究發現，干酪乳桿菌細胞壁提取物能加速川崎病小鼠冠狀動脈炎后動脈粥樣硬化[26]。因此，植物乳桿菌對動脈粥樣硬化的防治效果仍有待進一步研究證實。

4 乳桿菌在冠心病并發癥預防及治療中的研究進展

4.1 乳桿菌可減輕心肌缺血再灌注損傷 心肌缺血再灌注損傷是冠心病的嚴重并發癥，其與氧化應激、炎性細胞因子等密切相關。研究表明，嗜酸乳桿菌ATCC4356可以減輕氧化應激和炎性反應[24]，進而減輕心肌缺血再灌注損傷。另有動物實驗表明，小鼠接受滅活瑞士乳桿菌治療后腸道微生物失調得到糾正，組織中脂肪含量增加，自由水和束縛水減少，缺血再灌注損傷引起的心肌梗死范圍縮小[27]，提示乳桿菌有利于減輕心肌缺血再灌注損傷。

4.2 乳桿菌可減輕心室重構 冠心病患者心肌缺血缺氧可導致心室重構，進而嚴重影響患者心室功能及預后。研究表明，TMAO可促進大鼠心室重構[28]，而降低血液循環中TMAO水平可有效改善心室重構[29]。QIU等[21]研究表明，植物乳桿菌ZDY04可以有效降低血清TMAO水平。LAM等[30]研究發現，服用含有植物乳桿菌Lp299v飲料可以改變腸道微生物區系，降低血液循環中瘦素水平，減輕心肌肥厚和心室重構。上述研究表明，乳桿菌具有抑制心室重構的作用，但其作用機制及效果仍需更多研究證實。

4.3 乳桿菌可減輕心力衰竭 心力衰竭是冠心病的嚴重期和終末期，而TMAO是心力衰竭新的危險因素。研究表明，TMAO升高可加重小鼠心力衰竭嚴重程度[28]。TROSEID等[31]研究證實，慢性心力衰竭患者TMAO水平更高，提示心力衰竭與TMAO水平升高有關。GAN等[32]實驗表明，缺血性心力衰竭大鼠飲用添加鼠李糖乳桿菌GR-1的水4～6周后，大鼠預后明顯改善，與GRACE等[33]研究結果相一致，究其原因可能與鼠李糖乳桿菌GR-1可降低大鼠血漿瘦素/脂聯素濃度比有關。以上研究表明，乳桿菌為減輕心力衰竭提供了一種潛在的治療方法。

5 小結

乳桿菌在降低血脂指標、減少TMAO、控制血壓、治療肥胖及控制血糖等方面具有明顯效果，其能有效治療動脈粥樣硬化，改善冠心病引起的嚴重并發癥，因此乳桿菌制劑可能是預防和治療冠心病的一條非常有潛力的途徑。但乳桿菌在冠心病預防及治療中的作用仍存在一些問題需要研究，如乳桿菌的最佳使用劑量、服用乳桿菌對自身菌群的影響及服用乳桿菌的安全性等[34]。此外，目前有關乳桿菌在冠心病預防及治療中作用的研究大部分為動物實驗，而如何從動物實驗轉換到臨床應用中仍需要進行大量的臨床研究。

作者貢獻：高中山、馬玉蘭進行文章的構思、設計及可行性分析；高中山進行文獻/資料收集、整理，并撰寫論文；馬玉蘭負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。