肥胖與病毒感染性疾病的關系及新型冠狀病毒肺炎防治思路探討

張星，姜萍，楊金龍，張永健，王文婷，韓曉偉，李曉

2016年《柳葉刀》報道全球肥胖人數從1975年的1.05億增加到2014年的6.41億，而且中國肥胖人群數量位居世界首位[1]。肥胖癥被認為是流行性感冒（以下簡稱流感）的危險因素，因而全球肥胖人口發生流行性感冒的風險較高[2]。嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）屬于β屬的冠狀病毒，有包膜、顆粒，呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，有研究已證實其與蝙蝠SARS樣冠狀病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性達85%以上[3]。目前，由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）尚未得到有效控制，對于COVID-19的流行病學調查以及實驗室證據仍不完整，故尚未形成針對COVID-19的完整治療策略。但根據以往病毒感染性疾病的治療經驗，筆者分析發現肥胖可能是COVID-19的一個危險因素。本文旨在分析肥胖者病毒感染性疾病風險增加的具體原因以及感染后預后較差的可能機制，并針對COVID-19提出積極有效的防御策略和治療辦法。

1 肥胖者發生病毒感染性疾病的風險增加

世界衛生組織估計，目前全球超過50%的人口超重或肥胖，肥胖率仍在快速上升[4-5]。有研究指出，肥胖人群長期處于慢性低度炎癥狀態，這種狀態抑制了宿主的先天性免疫反應和獲得性免疫反應[4，6-7]，使機體對包括甲型流感病毒（IAV）在內的病毒、細菌和寄生蟲等的免疫反應變差[6，8]，從而增加了肥胖人群發生病毒感染性疾病的風險。

1.1 肥胖對先天性免疫的影響 機體的先天性免疫是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防線，可以對病毒感染性疾病發揮初始效應，激活補體系統以及促進白細胞的產生。而肥胖會導致機體免疫狀態改變，這其中包括自身趨化因子以及一些細胞因子的變化。內臟和大網膜脂肪的增加可以導致白介素（IL）-6、轉化生長因子（TGF）-β、IL-23等細胞因子表達升高[9-11]，從而抑制先天性免疫反應對病毒的清除作用。動物實驗證實，瘦素缺陷型ob小鼠和飲食誘導的肥胖（DIO）小鼠脂肪組織中單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6、TGF-β表達較高，而這些細胞因子對機體本身也可產生促炎作用[10-12]；瘦素是脂肪組織和中樞神經系統間網絡聯系的外周信號，可參與機體脂肪量恒定的自穩態調節機制[13]；脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽，生理劑量的脂聯素能降低細胞內的三酰甘油水平[14]。研究指出，瘦素和脂聯素與肥胖關系密切，肥胖導致的高血清瘦素和低脂聯素可促進促炎細胞因子的產生，二者均可使DIO小鼠對感染刺激的反應變差[7，15-16]。有研究在肥胖受試者外周血單核細胞（PBMCs）中發現了細胞因子信號抑制物（SOCS）表達上調[17]，意味著肥胖促進了人體部分促炎細胞因子的釋放。上述變化反映了肥胖導致的細胞因子水平和蛋白水平的變化，對機體先天性免疫反應產生了抑制作用，進而造成肥胖人群病毒感染性疾病的發生風險升高。

1.2 肥胖對獲得性免疫的影響 對IAV的研究發現，在正常人群中，機體一旦受到先天性免疫反應的刺激，獲得性免疫的淋巴細胞可以控制和清除病毒，然而，肥胖抑制和延遲了該過程[18-19]。在肥胖人群中，T淋巴細胞和B淋巴細胞的免疫效力降低，進一步影響了病毒的清除。

1.2.1 T淋巴細胞 有研究者發現瘦素受體缺陷型db小鼠和瘦素缺陷型ob小鼠T淋巴細胞數量減少，且T淋巴細胞的增殖、活化能力下降，小鼠的免疫功能出現減退[16，20-21]，提示肥胖加劇了免疫系統的老化。與肥胖相關的代謝失調被認為是T淋巴細胞功能低下以及記憶功能受損的驅動因素，在這個過程中T淋巴細胞的代謝可能受到明顯影響[22-23]。采集已接種流感疫苗的正常體質量〔18.5 kg/m2≤體質指數（BMI）＜24.9 kg/m2〕、超重（25.0 kg/m2≤BMI＜29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）成年人的PBMCs，并進行體外H1N1流感病毒刺激，結果顯示，肥胖和超重成年人的CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞激活標志物（CD28、CD40配體、CD69和IL-12）和功能標志物〔干擾素（IFN）-γ和顆粒酶B〕較正常體質量成年人表達減少[24-25]。上述指標均是與效應T細胞增殖相關的關鍵細胞因子。

肥胖常會導致高胰島素血癥、高瘦素血癥和營養失調。有研究已經闡明，胰島素和瘦素水平會影響效應T細胞的增殖和免疫功能的發揮[26-27]。GREEN等[27]發現高胰島素血癥、高瘦素血癥可能通過干預T淋巴細胞代謝來損傷某些關鍵的適應性免疫細胞的功能。因此，恢復T淋巴細胞代謝可能是恢復免疫細胞功能和降低肥胖者病毒感染性疾病發病率和死亡率的關鍵。

本文價值：

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情仍然嚴重影響著全球多個國家和地區人們的生命健康，感染人數仍在不斷攀升，針對COVID-19特效藥的探索仍在進行，國外已有實驗室證據顯示COVID-19與肥胖有關，而目前國內相關研究較少。本文通過綜述、分析肥胖者病毒感染性疾病風險增加的具體原因以及感染后預后較差的可能機制，提出了針對COVID-19的防治思路：（1）盡早對肥胖COVID-19患者進行治療，延長其治療時間及隔離觀察時間；（2）調整肥胖個體三酰甘油、低密度脂蛋白及總膽固醇水平以預防COVID-19病情進一步加重；（3）通過保證適度的光照、科學規范的膳食（適量增加乳類、蛋黃、動物肝臟和富含脂肪的海魚等食物）等途徑幫助患者補充維生素D，這對預防COVID-19可能具有重要意義；（4）有規律地運動，改善肥胖者激素環境，提高免疫力；（5）科研人員應加強對肥胖COVID-19患者的重視。

記憶T細胞對流感的防御作用已經在許多模型中被證明，包括對高致病性H5N1病毒的抵抗作用[28]。然而，肥胖降低了記憶T細胞的這種保護能力。在流感病毒感染的過程中，DIO小鼠肺樹突狀細胞（DC）數量減少，免疫、記憶功能出現減退；肥胖小鼠肺部本應早期出現的抗病毒細胞因子IFN-α和IFN-β也明顯減少，而IFN-α、IFN-β的表達與記憶反應的產生和功能明顯相關；提示特異性記憶T細胞的功能在肥胖小鼠中明顯降低甚至無效[29-30]。推測疫苗對肥胖人群的效力有所降低，因為疫苗的作用主要是依賴記憶T細胞實現的。綜上，肥胖者受損的細胞免疫反應也是流感病毒感染后出現高發病率和死亡率的原因。

1.2.2 B淋巴細胞 研究指出，肥胖者機體的內臟脂肪可以誘導產生更多的B淋巴細胞，其可與T淋巴細胞相互作用，共同導致機體的慢性炎癥狀態[31-32]。在DIO小鼠體內，脂肪組織增厚引起的組織缺氧和細胞凋亡使得未收到抗原刺激的B淋巴細胞中免疫球蛋白（Ig）G、IgM表達水平升高，促使自身免疫反應的發生，從而影響機體對外界感染刺激的反應[33]。而浸潤的B淋巴細胞和T淋巴細胞所引起的促炎狀態，也被認為是肥胖個體對抗原和疫苗反應減弱的重要原因[34]。研究發現，在感染IAV期間，DIO小鼠體內疫苗誘導的H1N1特異性抗體、中和抗體活性明顯降低；在接種疫苗后第7天和第21天，DIO小鼠的血凝抑制效價（HAI）低于正常小鼠[35-36]。HAI的降低與DIO小鼠骨髓中B淋巴細胞的減少以及特定B淋巴細胞亞群的減少明顯相關[33]。由此可見，肥胖引起的B淋巴細胞變化也是造成機體免疫反應降低的原因之一。

1.3 瘦素抵抗 瘦素被認為是發揮免疫功能的重要遞質，其表達水平與脂肪組織質量呈正比，因而肥胖者血液循環中瘦素水平升高[35-36]。瘦素的生理作用包括：抑制抗病毒細胞因子（IFN-α、IFN-β）、促炎細胞因子（IL-6、TNF-α）的表達及對單核細胞、DC和巨噬細胞的激活、刺激等被減弱[37-39]。生理情況下，瘦素還通過增加DC功能、促進Th1型免疫反應、增強T淋巴細胞的存活和增殖來調節獲得性免疫反應[40-43]。瘦素抵抗已被發現對T淋巴細胞反應及DC成熟和存活有影響[41，44-45]。瘦素作為脂肪細胞產生的一種激素，與下丘腦受體結合，具有調節飽腹感的作用。前期證據表明，瘦素參與調節效應T細胞的糖酵解活性[46]，DB小鼠的CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞減少，支氣管肺泡灌洗液中調節性T細胞的數量減少、活性降低[47]。與野生型瘦小鼠相比，DB小鼠在感染pH1N1流感病毒時顯示出更高的死亡率和肺部炎性指標及更低的病毒清除率[48]。這些研究表明，肥胖小鼠應對病毒感染時的代謝特征和免疫反應損傷更加嚴重。此外，瘦素可能在特定細胞類型流感病毒的免疫應答中發揮關鍵作用。肥胖本質上是一種代謝狀態的改變，長時間的熱量攝入會導致激素和營養失調以及促炎環境，而在這種代謝環境中代謝因素可能是流感病毒感染率和死亡率較高的原因。

2 肥胖者病毒感染后預后較差的可能機制

2.1 肥胖加重病毒感染性疾病對機體的損傷 肥胖本質上是一種代謝失衡狀態，長時間的卡路里攝入會導致激素和營養失調以及促炎環境，進而影響流感病毒感染率和死亡率。與此同時，感染病毒后的病毒復制過程以及促炎反應、抗病毒的免疫反應會損傷機體呼吸道上皮，而呼吸道上皮的修復需要對受損表面進行適當的清除和重塑。研究顯示，與野生型小鼠相比，DIO小鼠和瘦素缺陷型ob小鼠的肺損傷、肺水腫、細胞增殖和炎性反應均明顯加重[47，49-53]，由此可知，肥胖小鼠在組織修復的過程中將需要更長的恢復周期。流行病學研究表明，肥胖增加了流感病毒感染后嚴重并發癥和死亡的發生風險，尤其是在老年人中[54]。研究顯示，嚴重肥胖導致IAV感染和因感染IAV住院的死亡風險增加了2倍；肥胖對病毒感染性疾病的影響包括病毒在肺部深層組織的廣泛復制導致疾病進展為病毒性肺炎及延長機體病毒脫落時間[55-57]。中度肥胖同樣也增加了上述死亡風險及延長了病毒脫落時間[58-59]。肥胖會導致免疫功能的改變和慢性炎癥，炎癥會隨著年齡的增長而加重；此外，肥胖還會導致呼吸困難和氧需求量的增加[60-62]。這些可能是肥胖改變流感發生風險、嚴重程度和傳播潛力的機制。雖然人類病毒感染性疾病嚴重程度加重的機制尚不十分明確，但動物模型研究表明，疾病嚴重程度可能是多因素導致的，其中涉及病毒易感性和呼吸道上皮的重塑[53，63]及肺部代謝的調節等[49]。此外，脂肪組織的過度積累也會引起代謝紊亂，如胰島素抵抗、高瘦素血癥、氧化應激、低級別慢性炎癥、各種循環營養素和激素的改變，這些均可能影響病毒免疫過程和疾病的嚴重程度[64-65]。

2.2 肥胖會影響病毒的脫落時間與進化 在一項家庭傳播研究中發現，肥胖成年人比非肥胖成年人攜帶IAV的時間長[66]。病毒脫落的時間和數量均會影響病毒的傳播[66-67]。這些研究表明，肥胖在病毒傳播中可能發揮重要作用。肥胖引起的免疫功能障礙可能是流感病毒脫落時間較長的主要原因。研究顯示，與非肥胖患者相比，肥胖患者傳播病毒的潛力增加，具有更高的峰值病毒載量，并具有延遲清除病毒的特點[68-69]。RNA病毒的易變特性使肥胖進一步影響了流感病毒的種群多樣性。研究發現，將H1N1流感病毒通過DIO小鼠或瘦素缺陷型ob小鼠連續傳代可以產生更致命的疾病，為進一步分析其原因，對H1N1流感病毒進行測序，發現肥胖宿主傳代過程中發生的幾個基因突變致使病毒復制能力增加，病毒毒力增強，而RNA病毒本身就具有易突變的特點，因此肥胖不利于病毒感染的預防；研究同時指出病毒種群多樣性的增加與Ⅰ型IFN應答的減少有關，而采用重組IFN治療肥胖小鼠降低了病毒多樣性，這表明肥胖小鼠抗病毒應答的延遲導致了更強毒性的流感病毒種群的出現[50，70]。將肥胖小鼠模型的研究結果擴展到人類，肥胖的正常人支氣管上皮細胞也表現出IFN反應降低和病毒復制增加，這表明肥胖人群體內可能也存在病毒多樣性的變化[70]。YAN等[71]在美國馬里蘭州收集患有呼吸系統疾病的參與者，并對其呼氣中氣溶膠的病毒RNA進行了量化，發現其與BMI呈正相關，確定肥胖是成年人流感病毒脫落時間以及病毒進化狀態的預測因素。隨著肥胖率的持續上升，這足以引發人們對肥胖影響公共健康的擔憂。

SARS-CoV-2作為RNA病毒，同樣通過缺乏校對功能的RNA依賴的RNA聚合酶進行復制，使得復制過程中出現變異的可能性更大，這預示著肥胖人群將面臨更高的病毒變異風險。

3 COVID-19的防治思路

一項納入住院成年人的前瞻性研究發現，肥胖患者感染IAV后更快地接受抗病毒治療可以明顯減輕疾病的嚴重程度[72]。提示在預防COVID-19的過程中，對肥胖患者應進行更加及時的處理與治療。

脂質和脂質衍生遞質的變化影響肥胖宿主對IAV的反應。實驗表明，他汀類藥物和對乙酰氨基酚可改善感染IAV的DIO小鼠的肺部脂質代謝指標，減輕疾病嚴重程度[73-74]。推測通過降低肥胖人群三酰甘油、低密度脂蛋白、總膽固醇水平或許可以達到預防COVID-19病情加重的目的。

維生素D的經典作用是調節鈣穩態。但維生素D對骨骼以外的益處也是巨大的。1，25-二羥基維生素D已被證明是適應性免疫反應的一種有效的免疫調節劑，可以刺激機體觸發先天性免疫反應[75]。機體免疫系統的正常運作需要有足夠水平的維生素D來保證抗菌素的產生、免疫細胞的趨化作用[76]。這些發現對預防病毒感染性疾病及其相關并發癥特別重要。維生素D的補充離不開充足的光照，而經常到戶外正是肥胖人群所缺少的。因此可通過保證適度的光照、科學規范的膳食（適量增加乳類、蛋黃、動物肝臟和富含脂肪的海魚等食物）等途徑幫助肥胖人群補充維生素D，這對COVID-19的預防可能具有重要意義。

WARREN等[77]證明運動可以提高肥胖和非肥胖小鼠對病毒的免疫力；在肥胖小鼠中，適度活動逆轉了與肥胖相關的宿主免疫防御損傷。適當的體育鍛煉不僅可以減肥，而且能迅速改善免疫調節；其他研究也發現，最有效的、非藥理學的、較積極的免疫調節干預就是體育鍛煉，而適度的有氧運動（健走、騎自行車、游泳、慢跑）具有抗炎作用，可降低 TNF-α、MCP-1、IL-6，升高 IL-10[78]。此外，體育鍛煉還能改善機體的激素環境，增加體內脂聯素和胰島素敏感性，降低瘦素水平，改善肥胖患者胰島素抵抗狀態，增強對微生物抗原的免疫反應[79]。需要強調的是，只有中等強度的運動才能實現積極的免疫調節；相比之下，高強度或長時間的運動（如跑馬拉松）會干擾免疫反應[76]。提示在預防以及治療COVID-19的過程中，應重視體育鍛煉可能帶來的積極作用。

中醫藥在COVID-19治療過程中發揮了巨大作用。中國工程院院士鐘南山團隊研究認為，連花清瘟膠囊能明顯抑制SARS-CoV-2的復制，影響病毒形態，并具有體外抗炎活性[80]。這些發現表明連花清瘟膠囊可保護機體免受病毒攻擊，使其成為控制COVID-19的一種新策略。

在沒有特定疫苗之前，唯一確切有效的方法就是隔離陽性患者和改善陽性患者的免疫調節。COVID-19的潛伏期被認為最多是14 d，而基于肥胖受試者病毒脫落時間較長的特點，肥胖者相對于瘦受試者的隔離時間應該延長1倍[81]。

4 小結及展望

綜上所述，肥胖人群具有的慢性炎癥狀態影響了機體的免疫功能，抑制了先天性免疫對病毒的清除作用，使機體對感染刺激的反應性變差；肥胖狀態影響了T淋巴細胞的增殖和活化，導致記憶T細胞受損并對疫苗效力產生了重要影響。肥胖加重了病毒對機體的損傷，包括肺損傷、肺水腫和炎性反應，使得患者預后較差，出現呼吸困難和氧需求量的增加；肥胖感染者病毒脫落時間的延長加重了病毒對機體的影響，并且增加了病毒的傳播風險；這過程中可能出現的病毒變異對預防及治療方案的制定具有很大的影響。目前，全球50%的成年人超重或肥胖[71]，而肥胖是COVID-19的危險因素之一[82]，對美國肥胖人群的統計發現，肥胖人群COVID-19的發生率達40%[83]，進一步提示在COVID-19的預防及治療過程中，應重視對肥胖狀態的改善，調節因肥胖而引起的代謝異常，包括：對肥胖患者進行及時治療；通過他汀類藥物和對乙酰氨基酚改善肥胖患者代謝狀態；進行適度的戶外鍛煉以改善因肥胖導致的胰島素抵抗狀態等。中醫藥在COVID-19的防治過程中發揮了重要的作用。有學者指出，在COVID-19的預防以及輕重癥的治療過程中，玉屏風散、桑菊飲、銀翹散、百合固金湯、麻杏石甘湯以及連花清瘟膠囊等療效明顯[80，84]，對改善患者癥狀和機體免疫狀態具有重要作用。目前，針對SARS-CoV-2的疫苗仍在研發中，為避免病毒出現進一步的傳播，減少人群聚集是必要的，而對于疑似感染SARSCoV-2的肥胖患者應該采取更長時間的隔離觀察，以避免出現誤診。由于目前對于SARS-CoV-2感染與肥胖相關性的實驗室證據并不充分，本文旨在提出可能對目前COVID-19防治有意義的防治思路，后期需要更多實驗室證據進一步佐證。

作者貢獻：張星、姜萍進行文章的構思與設計；張星、楊金龍進行文章的可行性分析；張星、張永健、王文婷、韓曉偉進行文獻/資料收集與整理；張星撰寫并修訂論文；張星、韓曉偉進行英文的修訂；張星、李曉負責文章的質量控制及審校；李曉對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。