基于數據挖掘陳慧儂教授治療子宮內膜異位癥的用藥規律

唐曉妍，李 婧，李梓銘，顧鳳群，李衛紅

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200；2.北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京 100029）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT；又簡稱“內異癥”）是婦科的疑難病，以痛經、月經失調、盆腔包塊和不孕等為臨床表現［1］，其難治愈、復發率高一直是婦科的棘手難題。EMT 近年來發病率明顯增高，在育齡期女性約有6%～10%患?。?-3］。

傳統中醫學無“子宮內膜異位癥”病名，究其臨床證候，可歸屬于“痛經”“癥瘕”“月經不調”“不孕”等范疇，其病機為血瘀［4］，治療多予以活血化瘀，能夠有效改善患者生存質量、減少疼痛及提高患者妊娠率并減少復發等［5］。陳慧儂教授為首屆全國名中醫，從醫50余年，運用中醫藥治療子宮內膜異位癥臨床經驗豐富，療效顯著。本項目通過收集整理陳慧儂教授治療子宮內膜異位癥的醫案，借助中醫傳承輔助系統軟件，運用頻數分析、聚類分析、關聯分析等數據挖掘方法，探討其用藥規律，進而歸納其處方用藥特點，深入挖掘陳教授治療EMT的用藥經驗，為名老中醫經驗傳承提供理論依據。

1 資料與方法

1.1處方來源與篩選 收集2013 年03 月01 日至2019年12月30日廣西中醫藥大學第一附屬醫院由陳慧儂教授所開具治療EMT患者的中藥處方。

1.2納入標準 ①子宮內膜異位癥診斷標準參照中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥協作組2015年發布的《子宮內膜異位癥的診治指南》［6］的診斷標準。西醫診斷為子宮內膜異位癥；中醫診斷為“痛經”或“癥瘕”或“月經不調”或“不孕”。②患者姓名、性別、年齡等基本信息完整。③中藥處方完整的醫案。④治療效果確切、明顯的初診驗案，或初診效果不明顯但二診或三診效果明顯的驗案。以上4項均符合方可納入。

1.3排除標準 無確切診斷依據者；療效不確定的醫案；信息不完整的醫案。以上3 項，符合其中1 項均不納入。

1.4數據處理 數據錄入前根據2015 版《中華人民共和國藥典》［7］和“十二五”規劃教材《中藥學》［8］統一、規范處方中的藥物名稱。數據由專人錄入中醫傳承輔助平臺V2.5（由中國中醫科學院中藥研究所提供），建立數據庫，采取雙人協作，一人錄入一人審核，確保數據的準確性。通過軟件“數據分析”模塊，采用規則分析、復雜系統熵聚類等數據挖掘方法分析用藥規律。

2 結 果

按納入、排除標準篩選得到112 首處方，共涉及98味藥物。

2.1藥物頻次分析 對98 味藥物進行頻次統計，并將藥物按使用頻次從高到低進行排序。使用頻次在20次以上的藥物有22味。見表1。

表1 處方中使用頻次20次以上的藥物

2.2功效分類 將98 味中藥按功效進行分類和頻數統計分析。統計結果顯示，98 味中藥涵蓋14 種功效分類，累計出現1 347 次，使用頻次排前5 位的依次為補虛藥（574 次，42.61%）、活血化瘀藥（262 次，19.45%）、理氣藥（134 次，9.95%）、清熱藥（106 次，7.87%）和利水滲濕藥（78次，5.79%）。

2.3藥性與藥味 對納入研究的藥物性味進行統計分析，同一味中藥的多個藥性、藥味分別統計。在98味中藥里，藥性累計出現1 287 次，以溫（553 次，42.97%）、平（414次，32.17%）、寒（310次，24.09%）最為常見；藥味累計出現2 059次，以甘（828次，40.21%）、苦（525次，25.50%）、辛（360次，17.48%）居多。

2.4歸經 對納入研究的藥物進行藥物歸經統計分析，若同一中藥具有不同歸經，則分別統計在內。在98 味中藥里，累計出現3 267 次歸經?？芍谓洠?13次，27.95%）、脾經（553 次，16.93%）、腎經（549 次，16.80%）、心經（442 次，13.53%）、肺經（290 次，8.88%）最為常見。

2.5基于關聯規則的組方規律分析及網絡展示 應用關聯規則分析方法，使用軟件“數據分析”的“組方規律”功能，對數據進行預讀后，設置支持度個數為30，置信度為0.8，得到12 味核心中藥，共有20 組常用藥組合（見表2）。對所得出的藥物組合進行用藥規則分析（如表3），并將其關聯規則網絡化展示（如圖1）。

表2 常用藥物組合模式分析（支持度個數≥30）

表3 處方中藥物組合關聯規則分析比較（置信度≥0.9）

圖1 藥物之間的關聯性網絡化展示圖

圖2 新方藥物組合圖

2.6基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合和新方分析 按照相關度與懲罰度相互約束原理，基于復雜系統熵聚類的聚類分析，演化出3～5味中藥的核心組合（見表4），在核心組合的基礎上，通過無監督的熵層次聚類方法，實現新方組合提取，演化出7 首新方組合（見表5），并將其關聯規則網絡化展示（如圖2）。

表4 基于熵層次聚類的新方核心組合

表5 基于復雜系統熵聚類的潛在新方組合

3 討 論

子宮內膜異位癥是指具有活性的子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮腔以外的位置，是引起腹部疼痛和不孕癥的主要原因。全國名中醫陳慧儂教授治療子宮內膜異位癥取得較好的療效，通過運用中醫傳承輔助平臺分析其用藥規律，具體如下。

3.1藥物的應用頻次分析 用藥頻次（表1）顯示，陳慧儂教授治療內異癥常用藥物主要由以下6類藥物組合而成:活血化瘀藥：川芎、五靈脂、蒲黃、丹參；行氣止痛藥：橘核、川楝子、延胡索；健脾益氣藥：黃芪、茯苓、白術、甘草；補血養陰藥：當歸、白芍、熟地黃；溫補腎陽藥：鹿角膠、菟絲子、續斷；補腎益陰藥：山茱萸、枸杞子、龜甲。子宮內膜異位癥是由于異位的子宮內膜在女性激素的周期性作用下，產生局部病灶的出血與壞死，中醫稱為“離經之血”，離經之血蓄積下焦而致病，其關鍵病機是血瘀［4］。瘀血阻滯，氣血不暢，不通而痛發為痛經。瘀血積聚日久逐漸形成癥瘕。瘀血阻滯，血不歸經，或郁久化熱，熱傷沖任，引起月經失調；久病窮及腎，使得腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能失調，腎失封藏，沖任瘀阻，經血非時而下，故見月經失調，經水暴下不止或淋漓不盡；或腎陰腎陽虧虛，卵子無腎陰之滋潤、腎陽之溫煦無以生發，優勢卵泡不能形成，卵泡發生閉鎖、黃素化，因而不能受孕；瘀血停留，絡道受阻，兩精不能相搏，亦不能攝精成孕。氣為血之帥，血瘀日久，必然影響氣機，導致氣滯。氣滯又反過來加重血瘀，氣不通，血不行，如此往復循環，氣與血相膠結，又與寒、熱、濕等多種病理機制相互影響，相互轉化，令此病纏綿難愈。綜上所述，瘀血停蓄是本病發病的病理基礎，病機以腎虛為本、瘀血為標，而氣滯則是瘀血形成的重要中間環節［9］。從用藥上分析可見，陳老在辨治EMT時，多從腎虛血瘀入手，常以活血化瘀、行氣止痛、健脾益氣、補益肝腎、補血養陰為主要治療方法。

3.2藥物的性味、歸經分析 在性味方面，數據分析顯示陳老治療EMT 的藥物，其性以溫、寒、平為主；藥味以甘、苦、辛居多。溫性藥具有溫中、助陽、散寒、益氣等功效，因血得溫則行，得寒則凝，故用溫藥可溫通血脈，推動血行，使氣血運行通暢；寒性藥能清熱瀉火，滋陰涼血，因瘀血郁久易化熱傷陰，故治療EMT多以溫藥通陽散寒、活血化瘀，少佐寒藥以清熱化瘀、滋陰涼血。甘能補虛、緩急，可緩解痛經；苦能燥濕、清泄、堅陰，可清泄瘀熱、涼血養陰；辛能發散、行氣、活血，恰與EMT的血瘀證病機相合。

在歸經方面，研究結果表明陳老治療EMT的藥物歸肝經者最多，然后依次為脾經、腎經、心經、肺經，因此治療EMT多從肝、腎、脾論治。由此可見，瘀血停蓄是本病發病的病理基礎，病機以腎虛為本、瘀血為標，而肝郁則是瘀血形成的重要環節［9］。肝藏血與疏泄功能相互協調，則氣血運行通暢，經候如常，如情志異常，肝氣郁結則引起氣滯血瘀，不通則痛引起痛經；或瘀阻沖任，兩精不能相搏引起不孕。腎藏精、肝藏血，精血同源，若瘀血阻滯，久病必窮及腎，腎氣虧虛，沖任氣血失和，瘀血阻滯，不能攝精成孕，不孕是內異癥常見癥，在內異癥的發病率高達30%～50%［10］，不孕癥患者約有20%～40%存在內異癥［11］。氣為血之帥，血為氣之母，氣血互根互用，與脾的功能密切相關。脾主運化，氣血生化之源，脾氣健運，氣血充盛則經調；如脾氣虛則氣血不充，或不能推動血液運行，血液運行緩慢則瘀血阻滯。因此，治療注重從肝脾腎三臟論治。

3.3藥物的關聯規則探討 基于關聯規則的組方規律分析（表2，表3）及網絡展示（圖1）可以看出，最為核心的藥物是當歸、白芍、川芎、白術、茯苓、菟絲子、續斷、川楝子、甘草。以藥測方，可知主方為當歸芍藥散加減。陳老喜用當歸芍藥散治療子宮內膜異位癥。當歸芍藥散出自于張仲景《金匱要略》，在《婦人妊娠病脈證并治第二十》曰“婦人懷妊，腹中疞痛，當歸芍藥散主之”，以及《婦人雜病脈證并治第二十二》曰“婦人腹中諸疾痛，當歸芍藥散主之”。當歸芍藥散重用芍藥養血柔肝，與當歸合用養血補血；川芎行血中之氣，與當歸組成佛手散行氣活血；以上三味藥入血分，有養血活血疏肝之功效?！督饏T要略·水氣病脈證并治第十四》曰“血不利則為水”，方中白術、茯苓健脾化濕利水；甘草合白芍即為《傷寒論》芍藥甘草湯，臨床和實驗研究證實為緩急止痛要藥［12］。全方共奏養血活血、健脾利濕、緩急止痛之效，主治證屬肝脾失調、血水不利的妊娠腹痛及婦人諸痛?！督饏T發微》云當歸芍藥散能“通血脈，祛痰濁，調血水”。研究提示［13］該方可通過升高模型動物子宮組織中一氧化氮（NO）含量，降低血管內皮素（ET）水平的含量，達到降低子宮組織細胞鈣離子水平，增加子宮組織細胞的供血、供氧、改善子宮組織缺血狀態，達到治療痛經的作用。在此方基礎上，加川楝子行氣緩急止痛；加用菟絲子、續斷補益肝腎，使腎氣充盛，精血充足，沖任得養，則經調子嗣。以上分析，充分體現陳教授喜用經方，并從腎虛血瘀論治EMT的學術思想。

3.4藥物的核心組合及新方探討 基于復雜系統熵聚類法，演化得出陳慧儂教授治療子宮內膜異位癥的新處方，其緊扣腎虛血瘀的基本病機，縱觀其中的核心組合其功效可分為活血化瘀、行氣止痛、消癥散結、益氣養血、益氣養陰、補養肝腎、補腎養血，體現了陳老治療該病時結合痛經、癥瘕、月經不調、不孕癥等不同病癥施治，對臨床有較強的指導意義，具體如下。

新方1、2、3藥物組成以活血化瘀為主，包括蒲黃、五靈脂、血竭、丹參等中藥，兼以川楝子、延胡索、九香蟲等行氣止痛，橘核、荔枝核等消癥散結，并酌情加菟絲子、續斷、山茱萸等補腎中藥，多用于EMT 以痛經、癥瘕為主要臨床表現的臨床用藥。瘀血阻滯是該病的關鍵病機，瘀血阻滯、氣血不暢，不通則痛，以失笑散、血竭、丹參等活血化瘀，金鈴子散、九香蟲行氣止痛；或瘀久成積形成癥瘕，以橘核、荔枝核消癥散結等。

新方4 藥物組成以益氣養血為主，包括黃芪、升麻、當歸、黨參等，以藥測方，可知主方為舉元煎，多用于子宮內膜異位癥月經過多氣虛證或與新方1、2、3活血化瘀藥合用。舉元煎出自《景岳全書》，為明代醫家張景岳所創造的益氣補血方劑。內異癥的關鍵病機是瘀血阻滯，該病病程較長，長期使用活血化瘀的藥物容易損傷脾胃，導致脾氣虧虛，氣虛中氣下陷則患者多有疼痛墜脹感，或脾不統血則月經過多等臨床表現，故常在活血化瘀的基礎上予以舉元煎等健脾益氣養血，使脾氣健旺，化生氣血充足，氣行則血行。

新方5藥物組成以益氣養陰為主，包括太子參、麥冬、五味子、川芎等，以藥測方，可知主方為生脈飲，酌加活血的川芎，多用于子宮內膜異位癥月經失調的用藥。子宮內膜異位癥引起的月經失調，多由于瘀血內阻，反復出血，傷及腎氣及精血，氣陰兩傷，封藏不固，陰虛內熱，虛、熱、瘀引起沖任失調所致，故治以益氣養陰的生脈飲加川芎活血化瘀為基礎方，或與新方6合用補腎養陰調經。

新方6、7藥物組成以補腎養陰為主，包括知母、續斷、黃柏、龜甲、熟地黃、當歸、阿膠等，以藥測方，可知主方為大補陰丸加減，多用于子宮內膜異位癥不孕癥卵泡發育不良的用藥。由于瘀血宿積體內，久病窮及腎，引起腎-天癸-沖任-胞宮失調，或瘀血阻滯，血不歸經，反復出血導致腎陰虧虛，腎陰虧虛則卵泡失于滋潤，則影響發育成熟，故予以補腎養陰之大補陰丸為基礎方加減。

4 小 結

本研究通過于中醫傳承輔助平臺，基于關聯規則和熵聚類等數據挖掘方法總結了陳慧儂教授治療子宮內膜異位癥的處方用藥體系，深入剖析了其辨治規律，并從中演化出治療EMT 的藥物核心組合及新處方，得到的核心藥物為當歸、白芍、川芎、白術、茯苓、菟絲子、續斷、川楝子、甘草，這些核心藥物及組合體現陳教授認為該病的病機為腎虛血瘀，治以活血化瘀、補養肝腎，喜用經方當歸芍藥散加減；注重病證結合，并根據不同中醫病癥如痛經、癥瘕、月經失調、不孕，治療時靈活加以活血化瘀、行氣止痛、消癥散結、益氣養血、益氣養陰、補養肝腎、補腎養血等治療，對中醫辨證論治子宮內膜異位癥提供了一定的客觀科學依據?；跀祿诰蚍椒ㄓ衅渥陨砭窒扌?，所得結果仍需進一步臨床驗證［14］。