不同劑量左旋甲狀腺素對妊娠合并亞臨床性甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺功能和葉酸水平及母嬰結局影響的觀察

宋海青 尹 妮

（安陽市第六人民醫院產二區，河南 安陽 455000）

妊娠期由于內分泌環境的改變、甲狀腺激素代謝的變化、自身免疫狀態的改變，有部分孕婦出現亞臨床性甲狀腺功能減退癥（亞甲減）。這類孕婦由于甲狀腺功能減退，甲狀腺素合成和分泌減少或者外周組織的作用減弱，增加了子癇前期、胎盤早剝、心力衰竭、流產及胚胎停止發育等風險。臨床上，針對妊娠合并亞甲減患者常采用小劑量左旋甲狀腺素（L-T4）治療，可改善甲狀腺激素水平，但可能導致早產或流產[1]。有研究顯示，大劑量L-T4可調節妊娠合并亞甲減患者的血脂和葉酸水平，改善妊娠結局[2-3]。本研究主要探討不同L-T4治療劑量對妊娠合并亞甲減患者甲狀腺功能、葉酸水平及母嬰結局的影響，以期為臨床和科研提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法。選取安陽市第六人民醫院2018年7月—2020年9月93例妊娠合并亞甲減患者為研究對象。病例納入標準：①24～35歲的妊娠婦女；②入院時體質量51～67 kg；③經血清學、甲狀腺超聲等檢查，符合《婦產科學（第9版）》[4]中亞甲減的診斷標準；④患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①身體質量指數≥25 kg/m2；②有其他內分泌疾病或代謝性疾??；③伴有腫瘤或血液疾??；④精神異常者。本研究無脫落病例。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組46例，年齡24～32歲，平均（29.65±2.32）歲；入院時體質量51～67 kg,平均（58.52±4.31）kg；孕周11～20周，平均（16.48±2.15）周；初產婦31例，經產婦15例。觀察組47例，年齡26～35歲，平均（30.17±2.15）歲；入院時體質量51～67 kg,平均（58.43±4.16）kg；孕周11～20周，平均（16.51±2.09）周；初產婦33例，經產婦14例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準（倫理審批號：20180719）。

1.2 亞甲減治療方法 兩組孕婦均依據患者血清促甲狀腺激素（TSH）水平口服不同劑量的L-T4（常州康普藥業有限公司，國藥準字H20030502）治療：TSH水平＜8.00 mU/L者，觀察組給予75 μg/d， 對 照 組 給 予 50 μg/d；TSH 水 平8.01～10.00 mU/L者，觀察組給予100 μg/d，對照組給予75 μg/d；TSH水平>10.00 mU/L者，觀察組給予125 μg/d，對照組給予100 μg/d，每日1次。每4周復查1次甲狀腺功能，依據血清TSH水平調整L-T4劑量，當TSH水平處于正常范圍時，維持調整后的劑量直到分娩。依據2011年《美國甲狀腺協會妊娠和產后甲狀腺功能疾病診治指南》[5]，TSH治療目標：4～12孕周時，TSH為0.1～2.5 mU/L；13～24孕周時，TSH為0.2～3.0 mU/L；＞24孕周，TSH為0.3～3.0 mU/L。隨訪至新生兒出生6個月。

1.3 觀察指標 ①血清TSH、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、葉酸水平：抽取清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 700 r/min離心8 min，分離血清，使用全自動化學發光檢測儀（博科BKI1100型）測定TSH、FT3、FT4水平；使用放射免疫試劑盒（上海信帆生物科技有限公司）測定葉酸水平。②新生兒發育水平：使用貝利嬰幼兒發育量表（BSID）對兩組新生兒出生6個月后的發育水平進行評定，包括智能發育指數（MDI）以及運動發育指數（PDI），每項分數0～100分，分數越低表示新生兒發育狀態越差。③母嬰結局：比較兩組流產、剖宮產、早產、胎兒宮內窘迫、低體重兒等母嬰結局情況。④藥物安全性：比較兩組治療期間包括心悸、失眠、多汗等的發生情況。

1.4 統計學方法 使用SPSS 23.0統計學軟件，計量資料符合正態分布，用表示，使用t檢驗進行組間比較；藥物安全性和母嬰結局等計數資料采用例數和百分數（%）表示，使用χ2檢驗進行組間比較。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 甲狀腺功能和葉酸水平 兩組患者治療前、分娩后的FT3、FT4水平差異無顯著統計學意義（P>0.05）；兩組患者分娩后的TSH水平均較治療前降低，且觀察組分娩后的水平顯著低于對照組（P<0.05）；兩組葉酸水平均較治療前升高，且觀察組分娩后的葉酸水平顯著高于對照組（P<0.001）。見表1。

表1 不同劑量L-T4治療前后亞甲減孕婦甲狀腺激素和葉酸水平的比較（ ）

2.2 新生兒發育水平 觀察組出生6個月后MDI和PDI評分高于對照組（P<0.001）。見表2。

表2 兩組新生兒發育水平比較（,分）

2.3 母嬰結局 觀察組的剖宮產率為6.38%，不良母嬰結局發生率為10.64%，與對照組（分別比15.22%和23.91%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。早產、流產、胎兒宮內窘迫和低體重兒，對照組分別有4例、2例、3例和2例，觀察組分別有2例、1例、1例和1例。見表3。

表3 不同劑量L-T4治療前后亞甲減孕婦母嬰結局的比較[例(%)]

2.4 藥物安全性 對照組患者出現1例心悸和1例多汗；觀察組患者出現2例失眠、1例心悸和1例多汗。觀察組的不良反應發生率（8.51%，4/47例）高于對照組（4.35%，2/46例），但差異無顯著的統計學意義（χ2=0.155 9，P=0.692 9）。

3 討 論

在妊娠過程中，由于胎盤的分泌作用而產生的大量妊娠相關激素刺激孕婦的下丘腦-垂體-甲狀腺軸，影響甲狀腺激素的分泌釋放。人體中發揮作用的甲狀腺激素主要是總三碘甲腺原氨酸，而80%的總三碘甲腺原氨酸是由總甲狀腺素轉變而來，L-T4即為人工合成的甲狀腺素。

合并亞甲減的孕婦，機體代謝速率變慢，胃酸分泌減少，胃腸道蠕動減慢，致使胃腸吸收不良，引起機體內葉酸缺乏。小劑量L-T4治療雖能在一定程度上補充甲狀腺激素水平，但由于劑量相對較低，對葉酸代謝的調節程度不高[6]。大劑量L-T4可持續而穩定地轉化為總三碘甲腺原氨酸，使患者體內的甲狀腺激素水平得到充分補充，激發下丘腦-垂體-甲狀腺軸，有效調節血清甲狀腺激素水平，改善甲狀腺功能；甲狀腺功能的改善還促進了機體葉酸的分泌，調節葉酸水平[7]。本研究結果顯示，觀察組孕婦分娩后的TSH水平顯著低于對照組，葉酸水平顯著高于對照組，表明大劑量L-T4可改善妊娠合并亞甲減孕婦的TSH和葉酸水平。

妊娠早期，胎兒生長發育所需要的甲狀腺激素完全由母體供應。從孕中期的第12周到第20周，胎兒的甲狀腺功能逐漸形成，但甲狀腺激素的主要來源仍然是母體。如果亞甲減孕婦的甲狀腺激素水平處于持續低下狀態，胎兒腦發育將會受到影響[8]。小劑量L-T4治療可對亞甲減孕婦機體甲狀腺激素有所調節，但劑量相對不足，有可能無法滿足胎兒生長發育過程中所需的甲狀腺激素水平，致使對新生兒發育水平的改善程度不高[9-10]。大劑量L-T4治療利于甲狀腺激素水平的調節，為胎兒提供充足的甲狀腺激素，可增加兒茶酚胺的作用，改變營養物質代謝，加速細胞內氧化過程，增加酶活力，促進蛋白質合成，為胎兒生長發育提供物質基礎，促進胎兒的腦部發育；甲狀腺激素水平的改善可促進葉酸的代謝，而葉酸增加促使胎盤細胞bcl-2的表達增加，避免胎盤細胞的過度凋亡，利于胎盤的穩定，為胎兒發育提供充足營養；定期檢測甲狀腺激素，調整L-T4劑量，可降低甲狀腺激素、葉酸水平等因素對胎兒發育的影響，改善新生兒發育水平[11]。本研究中觀察組患者分娩的嬰兒出生6個月后MDI、PDI評分顯著高于對照組（P<0.001），提示大劑量L-T4較小劑量更能促進妊娠合并亞甲減孕婦的新生兒發育。

甲狀腺激素的缺乏使骨髓組織功能發生變化,造血功能出現障礙。小劑量L-T4可相對降低不良反應發生率，增加機體血清甲狀腺激素水平，減輕造血功能的抑制作用，增加血紅蛋白攜氧量，但母體內氧含量可能不能滿足胎兒所需而導致慢性缺氧的發生，誘發胎兒早產[12]。大劑量L-T4通過有效提高孕婦血清甲狀腺激素水平，顯著減輕低甲狀腺激素狀態對造血功能的抑制作用，提高紅細胞生成素的水平，避免貧血，提高血紅蛋白的攜氧能力，改善因血紅蛋白攜氧量減少所引起的攝氧量水平降低，減少因胎兒慢性缺氧所致早產、宮內窘迫、胎盤早剝和流產的發生風險[13-14]。孕晚期時，胎兒發育所需的甲狀腺激素不再主要來自于母體，且因前期對亞甲減的治療中L-T4劑量相對較大，孕婦可能出現失眠、多汗等，隨著亞甲減的有效治療及L-T4劑量的調整，不良反應相應減少[15]。我們的結果顯示，觀察組的剖宮產率、不良母嬰結局發生率和不良反應發生率與對照組比較差異均無統計學意義，表明兩種方案治療妊娠合并亞甲減安全性相近，大劑量L-T4并不會增加剖宮產及不良母嬰結局的發生。

綜上所述，大劑量L-T4治療妊娠合并亞甲減，可改善母嬰結局，調節血清甲狀腺激素和葉酸水平，調控新生兒發育水平，有較高安全性，療效優于小劑量L-T4治療方案。

妊娠是一個漫長的過程，藥物劑量不僅僅關系到疾病的后續治療效果，更關系到母嬰安全，且隨著疾病好轉，原有的劑量可能并不適用于后期治療，只有嚴格把控好劑量，才能達到更好的治療效果。本研究中根據孕婦TSH水平選用3種劑量L-T4，并根據不同孕周的TSH水平標準調整L-T4劑量，滿足患者在不同疾病狀態下的治療需求，從而保證母嬰安全。