2例Stargardt病臨床分析并文獻復習

李雙蓮，鄧 燕，熊偉偉，付燕梅，封 炎，殷小龍

(1.南昌大學第二附屬醫院眼科中心，南昌 330006;2.九江市婦幼保健院眼科，九江 332001)

Stargardt病(Stargardt-disease,STGD)是一種進行性、雙眼對稱性黃斑萎縮性疾病，多呈常染色體隱性遺傳[1]。唐朝珍等[2]認為STGD原發于視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE)損害，繼而感光細胞損傷，出現RPE內脂褐素堆積，感光細胞受損、數目減少，視網膜各層變薄，最終導致視網膜、脈絡膜萎縮。STGD大多患者于青少年時期發病，進展緩慢，部分患者在早期視力開始下降時就診，缺乏有意義的眼底表現，易被誤診。本文總結南昌大學第二附屬醫院兒童眼科收治的2例STGD的臨床輔助檢查及處理經驗,并結合相關文獻對STGD的診斷、鑒別診斷進行回顧分析。

1 臨床資料

病例1，女性，12歲,因“雙眼視力突然下降1周”于2018年11月19日收入南昌大學第二附屬醫院兒童眼科住院?，F病史：于入院前1周無明顯誘因家屬發現患兒視力突然下降，伴視物變小，無眼紅眼痛，無頭暈復視，無外傷等。既往史：患兒曾于2015年5月12日因“雙眼球后視神經炎”曾在本科住院，入院視力右眼0.06，左眼0.08，當時眼底未見明顯異常，予抗炎、營養神經藥物等治療(具體用法及用量不詳)，共治療10余天，出院時視力右眼0.12，左眼0.12。否認家族遺傳病史。體格檢查：一般情況可，?？魄闆r:視力右眼0.1，左眼0.08，矯正視力均無提高，雙眼結膜無充血，角膜透明，前房中深，房水透明，瞳孔3 mm×3 mm，直接對光反應遲鈍，間接對光反應存在，晶體及前段玻璃體未見明顯混濁，眼底檢查見視盤大小正常，色淡紅、邊界清，黃斑區亮點消失，見橢圓形色素萎縮區，周圍視網膜見大量黃色斑點沉積，眼球各方向活動可，眼壓右眼18 mmHg(2.39 kPa)，左眼17 mmHg(2.26 kPa)。入院后完善相關檢查，顱腦MRI未見明顯異常；視野檢查示雙眼顳下側視野缺損；雙眼眼底照相檢查：雙眼底黃斑區反光消失，橢圓形色素萎縮區，周圍視網膜大量黃色斑點沉積(圖1)；雙眼視盤+黃斑區高分辨率光學相干斷層成像(HD-OCT)檢查示：雙眼黃斑區橢圓體帶、外核層反射信號缺失，外叢狀層塌陷，脈絡膜反射信號增強(圖2)；雙眼眼底熒光造影檢查結果見圖3。由圖3可見，雙眼染料灌注及回流時間正常，造影見黃斑區及周圍網膜呈斑駁狀高低熒光夾雜，隨造影時間延長，可見高熒光斑隨背景熒光增強而增強，隨背景熒光減弱而亮度稍減弱，大小范圍無擴大，考慮雙眼STGD病。修正診斷為：雙眼STGD病。

雙眼底黃斑區反光消失，橢圓形色素萎縮區，周圍視網膜大量黃色斑點沉積。

雙眼黃斑區橢圓體帶、外核層反射信號缺失，外叢狀層塌陷，脈絡膜反射信號增強。

黃斑區及周圍網膜呈斑駁狀高低熒光夾雜，隨造影時間延長，可見高熒光斑隨背景熒光增強而增強，隨背景熒光減弱而亮度稍減弱。

病例2，女性，13歲,因“發現右眼視力差” 于2019年9月10日首次在本院兒童眼科門診就診。既往史無特殊。體格檢查：一般情況可，?？魄闆r:視力右眼0.04，左眼0.3，矯正視力均無提高，雙眼結膜無充血，角膜透明，前房中深，房水透明，瞳孔3 mm×3 mm，對光反射存在，虹膜紋理清晰，晶體及前段玻璃體未見明顯混濁，眼底檢查見視盤大小正常，色淡紅、邊界清，黃斑區反光消失，眼壓正常。完善相關檢查，雙眼眼底照相檢查：雙眼底黃斑區反光消失，色素紊亂，后極部較多黃白色斑點(圖4)；雙眼黃斑區HD-OCT檢查：黃斑區橢圓體帶、外核層反射信號缺失，外叢狀層塌陷(圖5)；雙眼眼底熒光造影檢查結果見圖6。

黃斑區反光消失，色素紊亂，后極部較多黃白色斑點。

黃斑區橢圓體帶、外核層反射信號缺失，外叢狀層塌陷。

早期黃斑區可見一類橢圓形斑駁樣高熒光斑，后期無明顯改變，視網膜見多處高熒光斑點，后極部為重。

由圖6可見，雙眼染料顯影及回流時間正常，造影早期黃斑區可見一類橢圓形斑駁樣高熒光斑，后期無明顯改變，視網膜見多處高熒光斑點，后期無明顯改變，后極部為重，診斷為雙眼STGD病。

2 討論

Karl Stargardt于1909年首次對STGD進行描述[3]，并以此命名?，F研究已發現4個染色體區段與本病相關，分別是ABCR基因、Rim蛋白(RmP)、RDS 基因、ELOVL4基因，而目前證實ABCA4基因異常為主要的致病原因，占95%以上[4-5]。STGD患者在初期可表現為雙眼中心視力對稱性下降，眼底未見明顯異常，少部分患者可表現為黃斑區輕度不均勻或斑駁狀色素改變，進行期黃斑區逐漸形成橫橢圓形色素上皮萎縮區呈金箔樣反光，晚期視網膜神經上皮、色素上皮及脈絡膜毛細血管萎縮，出現邊界較清晰的萎縮斑呈典型“牛眼樣”改變[6]。由于該病在早期視力下降時眼底改變不明顯，視覺誘發電位及視野檢查與球后視神經炎表現相類似，加之未及時行 FFA、HD-OCT 等重要輔助檢查，易被誤診為視神經炎、弱視或精神心理問題等。

2.1 輔助檢查

2.1.1 FFA

FFA是診斷STGD的金標準，在發病早期眼底未見改變時即可出現異常，表現為中央區RPE早期萎縮區的斑點狀透見熒光，RPE 細胞內大量脂褐質的彌漫沉積遮擋脈絡膜熒光，導致背景熒光普遍減弱，視網膜血管較正常眼更加清晰，稱為“脈絡膜(熒光)湮沒征”，是本病的特征性改變[7]。視網膜黃色斑點在濃厚時，表現為遮蔽熒光小點；當其吸收變淡，則呈透見熒光小點；造影時還可見到黃色斑點與斑點之間的色素上皮呈透見熒光，說明后期色素上皮出現了彌漫性萎縮現象。晚期病例黃斑部“靶環”狀色素上皮萎縮區可合并脈絡膜毛細血管萎縮，在其中顯露脈絡膜的粗大血管，形象地稱之為“牛眼征”。

2.1.2 黃斑區HD-OCT

HD-OCT可在疾病初期發現黃斑部不同程度的改變，對早期診斷十分重要。HD-OCT是一種非侵入性的新型眼底影像檢查技術，其分辨力高，對視網膜尤其是黃斑病變非常敏感，能有效定量分析，而STGD患者矯正視力與黃斑中心凹厚度緊密相關,因此適合STGD患者的隨診觀察[8]。國外研究者也認為HD-OCT在STGD的管理隨訪和治療效果檢測等方面具有獨特優勢[9]。

2.1.3 HD-OCT聯合FFA

HD-OCT聯合FFA可對STGD進行分期，評估病變的嚴重程度，提高影像學檢查的診斷價值[10-11]。在初期：FFA表現為黃斑區斑駁狀透見熒光；HD-OCT見黃斑區橢圓體帶反射信號減弱或中斷、缺失，視網膜其余各層次結構基本正常，脈絡膜層反射信號未見明顯改變；進行期：FFA呈橫橢圓形斑駁狀透見熒光；HD-OCT黃斑區橢圓體帶、外核層反射信號缺失，外叢狀層塌陷，視網膜變??；晚期：FFA呈“靶環”狀透見熒光，周圍斑點狀透見熒光；HD-OCT可見黃斑區橢圓體帶、外核層、外叢狀層反射信號缺失，RPE層反射信號條帶明顯變薄，脈絡膜反射信號明顯增強。

2.1.4 眼底自發熒光

眼底自發熒光能清晰顯示視網膜色素上皮細胞內脂褐素的含量和分布，脂褐素是反映視網膜感光細胞外節更新速度、Bruch膜老化進展的重要指標。正常眼底自發熒光表現黃斑中心凹部呈現相對低熒光視，視盤和血管血管呈現邊界清晰的低自發熒光。STGD患者在早期眼底形態正常時可出現后極部由脂褐脂沉積引起的自發熒光彌漫性增強，有助于早期發現疾病，在診斷和隨訪過程中有獨特價值[12]。

2.2 STGD的鑒別診斷

2.2.1 弱視

STGD病兒童早期視力下降，而眼底表現不顯著，故易誤診為弱視。弱視是指視覺發育期內，由于單眼斜視、屈光參差、高度屈光不正，以及形覺剝奪等異常視覺經驗引起的單眼或雙眼最佳矯正視力低于相應年齡正常兒童，且眼部檢查無器質性病變，或雙眼視力相差2行及以上，視力較低眼為弱視。STGD病FFA顯示特征性改變視網膜透見熒光或脈絡膜淹沒，HD-OCT檢查確定是否有視網膜神經上皮層或色素上皮層的異常改變可與弱視鑒別[13]。

2.2.2 雙眼視神經炎

STGD發病初期常易與視神經炎混淆，視神經炎主要表現為：視力逐漸下降，可伴有畏光、晝盲等現象；瞳孔直接對光反應多遲鈍或消失；視野為與視神經損害部位相關性的視野缺損；病變晚期視盤顳側顏色淡白或蒼白；視覺誘發電位示：P100 波振幅下降，潛伏期延長，熒光素眼底血管造影無明顯異常改變[14-15]。視神經炎患者在早期應用激素治療后，視力能恢復至接近發病前，與STGD病激素治療無效予以鑒別。

2.2.3 視錐視桿細胞營養不良

視錐視桿細胞營養不良為常染色體顯性遺傳病，是一種少見的先天性黃斑變性疾病，伴有明顯的晝盲、畏光、眼球震顫，眼底檢查黃斑區有牛眼或靶心狀色素上皮細胞脫失改變易與STGD病相混淆。而視錐視桿細胞營養不良患者視網膜電圖檢查示視錐細胞功能受損較早，隨病情進展，視錐和視桿細胞均出現功能障礙，而STGD病原發于RPE受損繼而光感受器細胞萎縮可與鑒別[16]。

2.3 STGD病的治療

目前尚無有效治療方法，有學者認為感光細胞為STGD病早期損傷點，因此應當以保護、避免感光細胞受損為靶點，可通過減少光照延緩患者病情進展，還可以配戴特制的眼鏡，以減少視網膜的曝光，尤其是視桿細胞最為敏感的藍色光[17]。近年來隨著分子遺傳學深入研究及分子生物學技術發展，STGD病基因治療及以病毒或非病毒載體的基因補充療法取得了重大進展[18]，另外靶向治療也有助于在分子水平解釋STGD病的病理生理機制以指導治療[19]。HUSSAIN等[20]指出干細胞移植、ABCA4基因治療、視覺周期調節劑(VCMS)和補體抑制劑可為STGD病的治療提供新的治療機制，但仍需進一步試驗以評估這些方法的療效和安全性。

本研究中的病例1，首次就診為發病早期，以雙眼視力剛開始下降就診，眼底未見明顯異常，接診時被誤診為雙眼球后視神經炎；在第2次就診時即3年后眼底有相應改變，完善眼底熒光造影后確診為雙眼STGD病，然而病情已是晚期階段。病例2，患者首次就診，雙眼視力下降且矯正無提高，眼底檢查見黃斑區反光消失，HD-OCT檢查提示視網膜黃斑區變薄、橢圓體帶及外核層缺失，及時完善眼底熒光造影，明確雙眼STGD病的診斷。

臨床上,STGD病患者常在發病早期，易與弱視或視神經炎相混淆，因此，在診治過程中如遇到青少年出現雙眼不明原因視力緩慢下降，且矯正視力無提高者，要根據不同患者的具體情況加以鑒別，仔細觀察眼底情況，詳細詢問病史及家族史，認真分析患者發病過程，及時完善相關輔助檢查以早期發現及鑒別診斷，對于疾病的漏診和及早確診十分關鍵。