進展期結直腸癌患者根治術后行預防性腹腔熱灌注化療的安全性評價

林曜 郭熙愷 沈楚 李源 王點石 胡鵬 王征 吳軻 吳川清 陶凱雄

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界范圍內常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率居惡性腫瘤第4位［1］。國家癌癥中心數據顯示2015年我國結直腸癌發病人數為37.6萬，死亡人數為19.1萬，且呈上升趨勢［2］。腹膜轉移是目前導致結直腸癌患者死亡的重要原因之一。進展期結直腸癌患者在接受根治術和規律輔助治療后，3年無病生存率僅為58%～72%［3-4］。同時，研究顯示進展期結直腸癌患者術后3年腹膜轉移率高達15%～36.7%，如何有效地預防進展期結直腸癌復發轉移是目前研究的熱點及難點［5］。

Stephens等［6］最早在20世紀90年代初采用腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合腹腔內灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療結直腸癌腹膜轉移。近年來，CRS+HIPEC技術在治療結直腸癌腹膜轉移中的應用逐年增加，顯示了其顯著延長患者中位生存時間，改善生活質量，甚至在部分患者達到治愈的效果［7］。然而，HIPEC在預防進展期結直腸癌患者腹膜轉移中的作用目前仍存在較大爭議。因此，本研究旨在探討局部進展期結直腸癌患者根治術后行HIPEC治療預防腹膜轉移的安全性。

資料與方法

一、研究對象

本研究回顧性收集了2020年1月至2021年2月期間華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院行根治術的175例局部進展期結直腸癌患者。病例納入標準如下：（1）經術后病理證實為進展期結直腸腺癌（pT3-4）；（2）術前未發現遠處轉移病灶；（3）術后至少接受1次HIPEC。排除標準為：（1）圍手術期臨床病理資料不全者；（2）術中發現腫瘤轉移者；（3）伴發其他腫瘤者。根據上述納入排除標準，本研究最終納入123例局部進展期結直腸癌患者，病例篩選流程圖見圖1。本研究的開展符合《赫爾辛基宣言》中有關倫理的要求，患者及家屬均簽署知情同意書。

圖1 研究隊列

二、腹腔熱灌注治療

患者均在全麻下行腹腔鏡或剖腹探查+根治性切除術。術畢在其盆腔兩側及脾窩、肝臟膈面各置一根有多個側孔的引流管，分別于右下腹、左下腹、右上腹及左上腹壁引出固定。術后即行首次HIPEC，48 h后行1～2次，每次間隔48 h。將體外循環管道連接“BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統”，設定灌注溫度為43℃，灌注流量為400 mL/min，灌注時間為60分鐘，灌注袋中加入生理鹽水4 000 mL，灌注溫度在（43±1）℃。HIPEC抗腫瘤藥物按《中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2019版）》推薦選用絲裂霉素、奧沙利鉑、5‐氟尿嘧啶等中的一種，并按體表面積用量（參考全身化療靜脈）［8］。

三、臨床病理資料收集

通過華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院電子病例數據庫系統收集患者資料，主要包括：性別、年齡、身高、體重、既往史、美國麻醉醫師協會 （American society of anesthesiologists， ASA）分級、手術方式、腫瘤部位、腫瘤最大徑、腫瘤分化程度、手術切緣、神經侵犯、脈管侵犯、淋巴轉移、浸潤深度及HIPEC次數。其中，采用身體質量指數（body mass index，BMI）對身高體重進行評價；采用查爾森合并癥指數［9］（Charlson comorbidity index，CCI）對患者術前基礎病史進行評價；采用第八版美國癌癥聯合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）TNM分期系統［10］對淋巴轉移及浸潤深度進行評價。

四、不良事件資料記錄

由兩名中級職稱醫師采用美國衛生及公共衛生部公布的常見不良事件評價標準［11］（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v5.0）（表1）記錄患者治療觀察期間出現的2級及以上不良事件：低白蛋白血癥、Ⅱ度骨髓抑制、創口并發癥、腹腔感染、肺感染、貧血、術后出血、吻合口漏、腸梗阻、胸腔積液、腹脹、肝功能受損。最終由一名高級職稱主任醫師對上述不良事件進行審核，并對患者做出安全性評價。

表1 不良事件評價（CTCAE v5.0）分級標準［11］

五、統計學方法

采用IBM SPSS Statistics v24.0軟件進行統計學處理，Prism v8.0軟件進行作圖。符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間對比采用t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示。組間對比采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。對局部進展期結直腸癌患者不良事件單因素及多因素分析均采用logistics模型，將單因素分析P＜0.20的因素納入多因素分析，并將多因素分析中P＜0.05的因素納入獨立影響因素。雙側P＜0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

一、局部進展期結直腸癌患者基線情況

123例患者中男性71例（57.7%），女性52例（42.3%）。全組患者中位年齡58（49，65）歲，BMI平均為（24.6±8.09）kg/m2。123例患者均接受根治術且術后均行HIPEC治療，118例（95.9%）患者行腹腔鏡R0手術。35例（28.5%）患者腫瘤位于左半結腸；47例（38.2%）患者腫瘤位于右半結腸；41例（33.3%）患者腫瘤位于直腸。平均腫瘤大小為（5.6±3.15）cm，分化程度為未分化及低分化者33例（26.8%），伴有神經侵犯者38例（30.9%），脈管侵犯者27例（22.0%）。術后病理T分期為T3者70例（56.9%），T4a者47例（38.2%），T4b者6例（4.9%）；N分期為N0者71例（57.7%），N1a者6例（4.9%），N1b者20例（15.8%），N1c者2例（1.1%），N2a者10例（8.1%）及N2b者14例（11.4%），其余基線情況見表2。

表2 123例局部進展期結直腸癌患者臨床病理特征表［例（%）］

續表

二、局部進展期結直腸癌患者圍手術期不良事件情況

共有45例（36.6%）進展期結直腸癌患者術后發生不同程度的不良事件，其中術后中度及以上貧血發生率為18.7%（23/123）、低白蛋白血癥發生率為15.4%（19/123）、創口并發癥發生率為7.3%（9/123）、術后出血發生率為3.3%（4/123）、肺感染發生率2.4%（3/123）、Ⅱ度骨髓抑制發生率為2.4%（3/123）、肝功能受損發生率為1.6%（2/123）、腹脹發生率為1.6%（2/123）、吻合口漏發生率為1.6%（2/123）及腹腔感染發生率為0.8%（1/123）等?；颊咝g后平均住院時間為（11.7±4.30）天，患者圍手術期不良事件發生次數與術后平均住院時間存在顯著相關性（χ2=9.678，P＜0.001）（圖2）。

圖2 123例局部進展期結直腸癌患者術后住院時間直方圖

三、行不同次數熱灌注治療的局部進展期結直腸癌患者圍手術期不良事件差異分析

123例局部進展期結直腸癌患者中，術后行1次HIPEC者59例（48.0%）、2次HIPEC者55例（44.7%）及3次HIPEC者9例（7.3%）。對行3次HIPEC治療患者與1～2次患者的不良事件發生率進行差異分析后發現，不良事件中僅II度骨髓抑制發生率差異有統計學意義，其余不良事件發生率差異無統計學意義（表3）。

表3 123例局部進展期結直腸癌患者根治術后行HIPEC治療圍手術期不良事件統計表［例（%）］

四、影響局部進展期結直腸癌患者圍手術期發生不良事件的單因素和多因素logistics分析

對全組123例局部進展期結直腸癌患者圍手術期發生不良事件的風險進行單因素logistics分析，結果顯示女性、BMI、腫瘤部位及神經侵犯與不良事件發生存在一定相關性（P＜0.20）。進一步將上述因素納入多因素logistics分析，結果表明女性及BMI＜18.5 kg/m2（或＞24 kg/m2）是局部進展期結直腸癌患者根治術后行HIPEC治療的不良事件發生的獨立危險因素（均P＜0.05），見表4。

表4 123例局部進展期結直腸癌患者圍手術期不良事件logistics分析

續表

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討 論

近年來，CRS+HIPEC技術在治療結直腸癌腹膜轉移中的應用逐年增加，越來越多研究表明HIPEC可顯著延長患者中位生存時間，改善生活質量，甚至使部分患者達到臨床治愈的效果［12-13］。但對于具有腹膜轉移高危因素的局部進展期結直腸癌患者，HIPEC的預防作用及其圍手術期安全性仍存在較大爭議。本研究通過回顧性分析本中心局部進展期結直腸癌患者根治術后行HIPEC的情況，旨在探究HIPEC在該類患者中的圍手術期安全性。

早期相關文獻報道CRS+HIPEC在結直腸癌患者中應用的安全性低，相關并發癥較多。早在2002年，Verwaal等［12］納入105例結直腸癌伴腹膜轉移的患者隨機分為HIPEC組與對照組，研究結果顯示HIPEC組患者發生嚴重并發癥（Clavien-Dindo分級為3/4級）概率顯著高于對照組。但隨著時間的推移，HIPEC理論、技術與儀器設備不斷完善，HIPEC在結直腸癌患者中應用的安全性需重新評價。COLOPEC研究［14］納入202例有腹膜轉移高危因素的結直腸癌患者隨機分為HIPEC組與對照組，研究結果顯示HIPEC組的相關并發癥僅為10%，與對照組（3%）相比有一定差異，但已在可接受范圍。張日雄等［15］對分別接受聯合化療（HIPEC+XELOX方案）和單純化療（XELOX方案）的進展期結直腸癌患者進行安全性分析，結果表明骨髓抑制、消化道反應、神經毒性反應等并發癥的發生率差異無統計學意義。本研究結果表明，除去手術患者術后常出現的貧血與低白蛋白血癥后統計不良事件發生率，僅有10%左右的患者發生相關并發癥。這或提示局部進展期結直腸癌患者根治術后行HIPEC預防腹膜轉移的圍手術期安全性是可接受的。

目前《中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2019版）》對灌注液、溫度、時間、循環流速等技術參數標準均推薦了數值范圍，其中對灌注時間和次數做出如下推薦：灌注時間60～90 min，一般為60 min；多次行HIPEC操作的每次治療間隔為24 h；預防性HIPEC應為1～2次，治療性HIPEC為3～5次。但對于結直腸癌患者，HIPEC的應用方案至今沒有一個統一的口徑。本中心研究結果［16］提示，進行3次HIPEC相比于進行1次或2次的進展期結直腸癌患者發生骨髓抑制的可能性提高。本研究同樣證實了局部進展期結直腸癌患者圍手術期行3次HIPEC會增加骨髓抑制的風險。

進展期結直腸癌行HIPEC治療的獲益人群相關研究較少，至今尚無指南或共識對結直腸癌HIPEC適應人群進行規定。就治療性HIPEC而言，腹膜轉移指數是結直腸癌伴腹膜轉移患者的重要預后指數［17］。Birgisson等［18］研究表明，腹膜轉移指數評分＞20分的結直腸癌伴腹膜轉移的患者需要行CRS+HIPEC。而預防性HIPEC目前爭議較大，針對T分期、性別、年齡、BMI、淋巴轉移、神經侵犯等的患者術后行HIPEC治療的安全性是否在可接受范圍內，尚無相關研究深入探討。本研究通過對進展期結直腸癌患者圍手術期發生2級及以上不良事件行多因素logistics分析，結果表明女性患者或BMI過低（或過高）的進展期結直腸癌患者術后行HIPEC治療的圍手術期不良事件發生風險較高。相比于男性患者，女性患者腹盆腔相通且盆腔筋膜血供較為豐富，這可能會增強化療藥物滲透進入血液循環的能力，增加化療藥物系統毒性副作用［19］；與此類似的，BMI過高的患者腹盆腔臟器脂肪過厚且血供豐富，可能導致手術清掃創面較大，增加并發癥風險［20］；BMI過低的患者則可能是因營養水平差導致機體免疫力低下，增加感染、骨髓抑制等一系列并發癥風險［21］。

綜上所述，本研究結果表明進展期結直腸癌患者根治術后行HIPEC治療并沒有顯著增加圍手術期不良事件發生率，但行3次HIPEC或許會增加Ⅱ度骨髓抑制發生風險。同時，對于女性患者或BMI過低（或過高）的進展期結直腸癌患者，臨床醫師需密切關注其HIPEC治療的不良事件發生風險。目前HIPEC在進展期結直腸癌患者的應用價值待進一步討論，同時HIPEC的灌注人群選擇、灌注次數、化療藥物選擇、灌注時間及溫度控制等方面尚無統一規范。我們期待更多RCT研究的開展能夠為進展期結直腸癌患者HIPEC治療精準化提供更多的臨床證據支撐和理論指導。