中性粒細胞—淋巴細胞比預測早期胃癌淋巴結轉移的臨床價值

王 滔，左蘆根，李仕青

(蚌埠醫學院第一附屬醫院胃腸外科，安徽 蚌埠 233000)

胃癌在消化系統疾病中極為常見，其在日本和我國發生率最高[1]，且發病率呈現上升趨勢[2]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指病灶局限于黏膜層或黏膜下層的胃癌，與有無淋巴結轉移及腫瘤大小無關。相比進展期胃癌，EGC具有更好的預后，5年生存率大于90%[3]。然而，既往報道部分EGC患者存在淋巴結轉移，且淋巴結轉移可降低患者5年生存率(小于70%)[4]。因此，明確EGC淋巴結轉移的危險因素有利于制訂綜合治療方案，提高患者預后。日本胃癌治療指南認為只要懷疑發生淋巴結轉移，就應行胃癌根治性手術[5]。目前，EGC的主要治療方式包括內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)、內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)以及胃癌根治術。由于ESD創傷較小，恢復較快，長期療效可與外科手術媲美[6]，越來越多的EGC患者愿意接受內鏡治療，然而ESD的適應證為無淋巴結轉移，因此術前預測EGC是否伴淋巴結轉移對治療方式的選擇具有重要的參考價值[7]。文獻回顧顯示，腫瘤浸潤深度、腫瘤大小等因素可能與EGC淋巴結轉移相關；此外，血小板—淋巴細胞比(platelet-lymphocyte ratio，PLR)和中性粒細胞—淋巴細胞比(neutrophil-lymphoid ratio，NLR)等炎癥指標在多種惡性腫瘤中對淋巴結轉移具有預判價值[8-11]?；谝陨涎芯勘尘?，本研究納入接受胃癌根治術的EGC患者，分析影響淋巴結轉移的危險因素，以期為此類患者的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2011年11月至2014年11月在我院接受胃癌根治術的EGC患者的臨床資料。納入標準：①臨床資料完整；②成功接受胃癌根治術(D2根治術)；③術后病理診斷為EGC。排除標準：①術前接受放化療；②合并肺癌、肝癌等其他惡性腫瘤；③殘胃癌。共計納入134例患者，根據淋巴結是否轉移將其分為陽性組(n=23)和陰性組(n=111)。陽性組中男13例，女10例，平均年齡(63.39±9.74)歲；陰性組中男79例，女32例，平均年齡(57.66±10.51)歲。2組患者臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 單因素分析影響EGC淋巴結轉移的危險因素 單因素分析納入指標：①患者一般資料，包括性別、年齡，是否有糖尿病、高血壓、心臟病史；②術前1周血液學指標，包括白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)濃度(正常參考值為<5 ng·mL-1)[12]，計算出NLR和PLR，以中位數將PLR、NLR進行二分類數據轉換分析;③臨床病理資料，包括腫瘤浸潤深度、腫瘤大小等。

1.2.2 多因素分析 將單因素分析有統計學差異的指標納入Logistics回歸模型，分析影響EGC患者淋巴結轉移的獨立風險因素。

1.2.3 NLR對EGC患者淋巴結轉移的預判價值及臨床意義 繪制受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲線，分析NLR對EGC患者淋巴結轉移診斷的預測價值。確定NLR的截斷值，將小于截斷值的患者設為低NLR組，大于截斷值的患者設為高NLR組；分析術前NLR與臨床病理、腫瘤大小的相關性，及其對EGC患者術后5年生存率的影響。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 24.0統計學軟件。計量資料以中位數為界限進行二分類轉換，計數資料比較采用χ2檢驗，樣本量小于5的數據采用Fisher確切概率檢驗法，將單因素中P<0.05的變量進行多因素Logistic回歸分析，確定獨立危險因素。預測診斷價值分析采用ROC曲線。相關性分析采用Pearson相關性檢驗。2組患者術后生存狀況直觀比較采用Kaplan-Meier(K-M)曲線及Log-rankχ2檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 EGC伴淋巴結轉移的單因素分析

單因素分析結果顯示：分化程度、浸潤深度、腫瘤大小、NLR、PLR是淋巴結轉移的影響因素(P<0.05)。而性別、年齡、心臟病、糖尿病、高血壓、腫瘤潰瘍、腫瘤大體類型、腫瘤部位、神經或脈管侵犯、CEA與淋巴結轉移無關(P>0.05)，見表1。

表1 影響EGC伴淋巴結轉移的單因素分析(例)

2.2 EGC伴淋巴結轉移的多因素分析

將單因素分析所得陽性結果納入Logistic回歸模型，結果發現腫瘤大小≥2 cm、浸潤深度為黏膜下層、分化程度為低分化、NLR≥1.965是發生淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響EGC伴淋巴結轉移的多因素分析

2.3 術前NLR判斷EGC淋巴結轉移陽性的診斷價值分析

根據ROC曲線，NLR截斷值為2.295，術前NLR預測淋巴結轉移的靈敏性和特異性分別為82.6%和77.5%，曲線下面積為0.826，95%CI為0.738～0.915，見圖1。

圖1 NLR對淋巴結轉移的預測ROC曲線圖

2.4 術前NLR與患者一般資料及臨床病理關系

根據NLR截斷值2.295，將所有患者分成低NLR組(NLR<2.295)90例和高NLR組(NLR≥2.295)44例，2組患者一般資料及臨床病理相關因素分析結果顯示，術前NLR與腫瘤大小、腫瘤大體類型以及年齡有關(P<0.05)，與性別、高血壓、糖尿病、心臟病、腫瘤潰瘍、浸潤深度、腫瘤部位、分化程度、神經或脈管侵犯、CEA無相關性(P>0.05)，見表3。

表3 NLR與患者一般資料及臨床病理關系(例)

2.5 術前NLR與腫瘤大小的相關性分析

術前NLR與腫瘤大小呈顯著正相關(r=0.645,P<0.05)，見圖2。

圖2 術前NLR與腫瘤大小相關性分析

2.6 術前NLR對EGC患者術后5年生存率的影響

本研究納入的EGC患者5年生存率為90.3%(121/134)，術前低NLR組EGC患者5年生存率為94.4%(85/90)，高NLR組EGC患者5年生存率為81.8%(36/44)，術前低NLR患者5年生存率明顯優于高NLR組(Log-rankχ2=5.466，P<0.05)，見圖3。

圖3 術前高NLR與低NLR對EGC患者生存率的影響

3 討論

隨著我國醫療水平的進步和人民健康意識的提高，相當一部分胃癌患者得以在早期獲得明確診斷[13-14]。隨著微創理念不斷深入，近年來ESD、EMR等內鏡技術在EGC的治療中取得了較好療效。相比于胃癌根治術，ESD、EMR等內鏡下手術具有更小的創傷及更短的康復周期。有研究顯示，內鏡下治療EGC具有風險較低、住院時間較短、術后并發癥低等優勢[15]。但內鏡治療EGC的適應證是無淋巴結轉移，即便是早期腫瘤，如存在淋巴結轉移則需要行胃癌根治術[16]。因此，判斷有無淋巴結轉移對于EGC治療方式的選擇具有重要意義。本研究以此為切入點，分析影響EGC患者發生淋巴結轉移的危險因素，并重點分析NLR對于EGC發生淋巴結轉移的預測價值。

在本研究結果顯示，浸潤深度達黏膜下層的EGC發生淋巴結轉移的風險高于黏膜內EGC，與Kim等[17]的研究結果一致，可能是因為黏膜下層淋巴組織更豐富。既往有研究表明，EGC伴淋巴結轉移與神經或脈管侵犯相關[18]，而本研究結果則顯示，神經或脈管侵犯與淋巴結轉移無關，可能是由于本研究樣本量較少，待擴大樣本量進一步研究。EGC腫瘤越大伴發淋巴結轉移的風險越高，這與Gu等[19]的研究結果一致，分析原因可能是腫瘤越大，腫瘤內部組織結構發生改變的可能性越大，增加了淋巴結轉移的風險。低分化的EGC患者具有高淋巴結轉移風險，這與Guo等[20]的研究結果相符，可能是由于分化程度越低的腫瘤細胞核染色質越豐富，增加了癌細胞轉移和侵襲的能力。以上研究結果表明腫瘤浸潤深度、腫瘤大小及病理類型是影響EGC患者淋巴結轉移的獨立危險因素，可為EGC患者手術方案的制訂提供參考。

本研究還發現，NLR是EGC伴淋巴結轉移的獨立危險因素，提示高NLR具有高淋巴結轉移風險，與Kosuga等[21]得出的NLR可以預測胃癌淋巴結轉移的結論相符。中性粒細胞可通過釋放生長因子和趨化因子，促進癌細胞的生長和轉移[22]，而淋巴細胞是人體免疫系統重要組成成分，可以攻擊癌細胞從而發揮抑制癌細胞生長的作用，淋巴細胞的下調會加速癌細胞的增殖、分化[23]。有研究證明，PLR在預測EGC伴淋巴結轉移方面具有診斷價值，而NLR不能預測淋巴結轉移[24-25]，本研究結果與之不一致，可能是由于免疫和炎癥早期致瘤事件影響目前還不明確。因此，NLR對EGC患者淋巴結轉移發生的預判價值仍然需要更大樣本的前瞻性研究予以證實。本研究還發現，術前NLR與年齡、腫瘤大小、腫瘤大體類型相關，且NLR與腫瘤大小呈顯著正相關，提示NLR與腫瘤進展存在一定聯系。此外，本研究納入的EGC患者5年生存率大于90%，采用K-M生存分析表明，低NLR組患者整體生存狀況優于高NLR組，提示術前NLR的表達水平可以在一定程度上預測EGC患者的預后，這與Miyatani等[26]的研究結果相符。

本研究認為對于EGC患者，術前準確預測有無淋巴結轉移，有助于制訂更為合理的診療方案，從而提高綜合治療效果；NLR作為一種簡單且易得的炎癥指標，可以結合EGC患者淋巴結轉移的高危因素來預測EGC患者是否伴有淋巴結轉移，臨床實用性較強。雖然本研究得出NLR可作為EGC伴淋巴結轉移預測指標的結論，但由于樣本量較少且為單中心研究，尚需大樣本、多中心的研究數據進一步證實。

綜上，NLR、腫瘤大小、分化程度、浸潤深度是EGC患者伴淋巴結轉移的獨立風險因素；NLR和腫瘤大小及腫瘤進展密切相關，對是否伴有淋巴結轉移具有一定輔助診斷價值，以及對EGC患者預后的評估具有一定的臨床參考價值。