不同麻醉深度對結直腸癌腹腔鏡手術患者腸道免疫及腸功能恢復的影響

李 奇，解鳳磊，杜 凱，劉 偉

(亳州市人民醫院麻醉科，安徽 亳州 236800)

結直腸癌是全球高發的消化道惡性腫瘤之一，每年新發直腸癌病例超過120萬，其病死率居惡性腫瘤的第3位[1]。近年來，隨著我國社會經濟的飛速發展，居民生活飲食方式的改變，結直腸癌發生率不斷升高[2-3]。手術是治療結直腸癌的主要手段，但是手術會改變腸道正常結構，破壞腸道機械屏障、生物屏障、免疫屏障和化學屏障[4]，加之術后麻醉藥物作用，腸道蠕動減弱，應激性潰瘍和腹脹發生的風險增加，會延緩腸道功能恢復。不同麻醉方案對呼吸系統、循環系統、腸道系統產生的不同影響，直接關系到患者預后[5]。但不同麻醉深度對結直腸癌患者腸道免疫和腸道功能的影響尚不清楚，鑒于此，本研究擬探討淺度麻醉、深度麻醉對結直腸癌腹腔鏡手術患者腸道免疫以及腸功能恢復的影響，以期為臨床麻醉方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年1月至2020年6月于我院擬行腹腔鏡結直腸癌根治手術患者80例。納入標準：①符合2010版結直腸癌診療規范[6]；②擬行結直腸癌根治手術，符合手術指征；③無麻醉禁忌證。排除標準：①合并胃癌、肺癌、肝癌等其他部位腫瘤；②合并其他胃腸道疾??；③既往有胃腸道手術病史；④難以控制的高血壓、高血糖，合并嚴重肝腎功能障礙。采用隨機數字表法將患者分為2組，觀察組40例，男29例，女11例；年齡42～75歲，平均(55.36±10.25)歲；TNM分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期11例，Ⅳ期11例；Duke分期：A期10例，B期15例，C期15例；ASA分級：Ⅰ級23例，Ⅱ級17例。對照組40例，男27例，女13例，年齡 46～75歲，平均(60.05±5.35)歲；TNM分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期12例，Ⅳ期12例；Duke分期：A期10例，B期17例，C期13例；ASA分級：Ⅰ級22例，Ⅱ級18例。2組患者年齡、性別、TNM分期、Duke分期、ASA分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經患者的委托授權人同意并簽署知情同意書。本研究獲得我院倫理會批準(2017pz1205)。

1.2 方法

2組患者入室后開放外周靜脈通道，使用飛利浦MP50監測無創動脈血壓、心電圖、脈搏血氧飽和度(saturation of pulse oximetry ，SpO2)、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)等參數，麻醉誘導前緩慢靜脈泵注右美托咪定1 μg·kg-1。2組患者均采用全身麻醉，使用咪達唑侖注射液(江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：1H2035)0.05～0.1 mg·kg-1、丙泊酚注射液(四川國瑞藥業有限責任公司，批號：J18356)1～2 mg·kg-1、枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業有限責任公司，批號：2G4356)0.5～1 μg·kg-1、羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：G73492)0.6～0.9 mg·kg-1靜脈注射誘導麻醉，氣管插管，麻醉呼吸機控制呼吸，術中麻醉維持予以丙泊酚6～8 mg·kg-1·min-1、瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，批號：2GA35B)0.1～0.5 μg·kg-1·min-1，間斷注入羅庫溴銨，輸注乳酸鈉林格氏液(安徽雙鶴藥業有限公司，批號：20190352)補充血容量。麻醉過程中采用Covidien腦電雙頻指數(bispectral index，BIS)監護儀(美國Covidien公司)監測術中的麻醉深度，根據麻醉深度調整丙泊酚注射液、枸櫞酸舒芬太尼注射液泵速，對照組維持BIS在50～59，觀察組維持BIS在40～49[7]。2組患者術中采用電子體溫計監測體溫變化(每隔30 min)，采用液體加熱器、毛毯保暖避免術中體溫過低。根據平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、CVP、尿量制訂輸液方案，靜脈輸注復方乳酸鈉葡萄糖注射液(安徽雙鶴藥業有限責任公司，批號：20190352)或羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(南京正大天晴制藥有限公司，批號：G20531642)或右旋糖酐40葡萄糖注射液(廣東科倫藥業有限公司，批號：20183522)，必要時給予靜脈注射鹽酸去甲腎上腺素注射液(上海禾豐制藥有限公司，批號：H26539)，術中維持MAP>65 mmHg、CVP>8 cmH2O、尿量>1 mL·kg-1·h-1。所有患者術后均給予靜脈自控鎮痛，鎮痛配方為枸櫞酸舒芬太尼注射液2 μg·kg-1+鹽酸托烷司瓊注射液(齊魯制藥有限公司，批號：20193526)15 mg+生理鹽水共100 mL，背景劑量2 mL·h-1，負荷劑量3 mL，單次追加給藥劑量0.5 mL，鎖定時間15 min，持續應用48 h。

1.3 觀察指標

分別于術前(T0)、術后12 h(T1)、術后24 h(T2)、術后72 h(T3)采集肘靜脈血5 mL進行腸道免疫指標檢測。EPICS-XL流式細胞儀檢測T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+)、Th17及Treg細胞，并計算Treg/Th17比例。酶聯免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-17(interleukin-17，IL-17)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor -β1，TGF-β1)水平以及血清免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)水平。記錄2組患者術后腸鳴音恢復時間、首次肛門排氣時間、首次肛門排便時間、進食恢復時間等腸功能恢復指標。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 患者Treg/Th17及其相關細胞因子比較

2組患者圍術期不同時間Treg/Th17、IL-6、IL-17、TGF-β1、IL-10變化差異具有統計學意義(P<0.05)；2組患者IL-6、IL-17均于T1時升高，T2時達高峰，T3時回落；Treg/Th17、TGF-β1、IL-10均于T1時降低，T2時達低峰，T3時回升。觀察組患者T1、T2、T3時IL-6、IL-17低于對照組(P<0.05)，Treg/Th17、TGF-β1、IL-10高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 患者Treg/Th17及其相關細胞因子變化情況

2.2 患者細胞免疫和體液免疫指標比較

2組患者圍術期不同時間CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG變化差異具有統計學意義(P<0.05)。2組患者CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG均于T1時降低，T2時達低峰，T3時回升。觀察組患者T1、T2、T3時CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 患者細胞免疫和體液免疫指標變化情況

2.3 患者腸道功能恢復指標比較

觀察組患者術后腸鳴音恢復時間、首次肛門排氣時間、首次肛門排便時間、進食恢復時間均短于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 腸道功能恢復指標比較

3 討論

結直腸癌根治手術需切除癌變部位、周圍腸段以及淋巴組織，改變腸道原有解剖結構，加之腹腔鏡手術過程中麻醉藥物刺激、高碳酸血癥、機械牽拉刺激等可激活人體下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸，引起一系列應激反應，導致炎癥因子、免疫細胞等指標的改變，極大程度影響患者腸道系統功能。麻醉作為手術治療的重要組成部分，麻醉方式、麻醉深度的選擇應考慮對結直腸癌患者腸道功能的影響，本研究探討了不同麻醉深度對腸道免疫、腸道功能恢復的影響。

腸道菌誘導Treg/Th17細胞平衡在腸道局部免疫中發揮重要作用[8-9]。Th17、Treg細胞具有共同的前體細胞——CD4+T細胞，由TGF分化形成，Th17細胞引起自身免疫和炎癥反應，Treg細胞則抑制免疫和炎癥反應、維持免疫穩態，正常生理情況下Treg/Th17處于動態平衡狀態，保持免疫穩定。Treg細胞主要分泌IL-10，可抑制炎性細胞激活、遷移和黏附，起到抗炎作用[10-11]。TGF-β1可抑制免疫細胞增殖、淋巴細胞分化、炎性細胞因子產生，并能誘導Treg細胞產生，TGF-β1、Treg細胞在免疫性疾病中表達降低[12]。IL-6是Th17細胞相關細胞因子，參與Th17細胞的分化及發育，可促使CD4+T細胞向Th17細胞分化[13],Th17細胞高表達可促使相關細胞因子IL-17釋放，具有介導T細胞炎癥反應的作用[14]。本研究中，2組患者圍術期IL-6、IL-17呈先升高后降低趨勢，Treg/Th17、TGF-β1、IL-10呈先降低后升高趨勢，說明手術和麻醉刺激下腸道Treg/Th17細胞平衡出現一定程度波動，引起Th17為主的免疫反應和炎癥反應，這是機體在應激刺激下的一種防御性反應，隨著手術刺激，麻醉藥效逐漸消退，Treg相關細胞因子分泌增加，發揮抑制免疫反應、炎癥反應作用，促使Treg/Th17細胞平衡。

不同麻醉深度對免疫功能影響不同，本研究中，觀察組T1、T2、T3時IL-6、IL-17低于對照組，Treg/Th17、TGF-β1、IL-10高于對照組，說明全身麻醉時BIS維持在40～49可降低對Treg/Th17細胞平衡的影響，能夠保護腸道免疫功能。相關研究指出，全身麻醉時，BIS維持在35～50較維持在58～67可更有效保護免疫功能，減少免疫損害[15]，可能的原因為選擇比較深的麻醉深度可降低神經興奮性，減少兒茶酚胺、類固醇等激素產生，進而降低手術創傷導致的機體應激反應、炎癥反應及對免疫功能的不利影響[16-17]。本研究結果顯示，觀察組術后腸鳴音恢復時間、首次肛門排氣時間、首次肛門排便時間、進食恢復時間短于對照組，可見深度麻醉更有助于患者術后腸道功能恢復，可能與其對腸道損傷小，對腸道免疫屏障功能影響小有關。T淋巴細胞亞群是來源于骨髓的淋巴干細胞，是機體主要免疫功能細胞，參與全身器官免疫[18-19]，IgA、IgG是機體體液免疫的主要成分，發揮免疫屏障作用，全身麻醉手術過程中來自麻醉、手術創傷、術后疼痛等刺激可導致神經內分泌功能紊亂，抑制細胞免疫功能[20-21]，進而影響T細胞表達和免疫球蛋白水平。本研究中，觀察組術后T1、T2、T3時刻CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG高于對照組，進一步驗證全身麻醉時BIS維持在40～49對結直腸癌腹腔鏡手術患者免疫功能具有保護作用。

綜上，全身麻醉時BIS維持在40～49可保護結直腸癌腹腔鏡根治手術患者腸道免疫功能，保護腸道黏膜屏障，促進腸道功能恢復。