宮頸癌及SIL治療后HPV持續感染的研究進展

王 青，周方玥,丁景新

(1.上海市靜安區閘北中心醫院,上海 200070;2.復旦大學附屬婦產科醫院，上海 200090)

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，子宮頸鱗狀上皮內病變(squamous intraepithelial lesion,SIL)與宮頸癌密切相關，有宮頸高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous epithelial lesion，HSIL)病史的婦女患宮頸癌的風險比一般人群高5倍[1]。宮頸癌與SIL發生發展與人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)關系密切。既往研究多為宮頸癌及SIL治療前HPV感染危害，近年研究發現宮頸癌及SIL治療后HPV感染同樣對疾病預后產生不良影響。目前已知HPV共有160多個型別,40余種與生殖道感染有關，高危型HPV(HR-HPV)感染中，約70%與HPV16型和18型相關[2]。HPV16和HPV18是全世界最常見的HR-HPV類型，約占所有鱗狀細胞癌的70%，占所有腺癌的85%，其余最常見類型為31、33、35、45、52和58型[3]。近年來研究表明，HPV持續感染是宮頸癌及SIL治療后殘存或復發的一個預測指標[4]?，F就宮頸癌及SIL治療后HPV持續感染的影響因素及判斷預后做一綜述。

1 宮頸癌及SIL治療后HPV消退規律

宮頸癌及SIL治療后大部分HPV被清除，其清除機制尚未明了。研究表明，HPV清除速度在第一年最快，在第二年和第三年清除速度下降，清除率以遞減的速度增加[4]。文獻報道，宮頸癌及不同級別的SIL治療后HR-HPV轉陰的平均時間大致相似，主要在5～6個月，宮頸癌及SIL治療后的HR-HPV總轉陰率為78.9%[5]。

1.1 HSIL治療后HPV消退規律 對于高級別SIL患者，LEEP術不能完全根除HPV感染，但大多數HR-HPV感染可被清除。Pirtea等[3，6]報道，術后HPV感染率在6個月時為40.9%，12個月時為20%，18個月時為11.8%，表明LEEP術后清除率逐漸升高，大部分HPV感染在術后12個月內清除。Fan等[7]報道，HSIL錐切術后6個月，12個月，18個月的持續感染率分別為23.3%、18.0%和12.3%，認為6個月內HPV清除較為迅速。

1.2 宮頸癌治療后HPV消退規律 文獻報道，對于早期宮頸癌患者，病毒在手術后短期內消退，消退曲線相對陡峭，1年后病毒消退速度減慢，曲線趨于平坦，術后13個月出現消退拐點，消退率達到77.5%，病毒術后平均消退時間10.86個月，中位消退時間7個月。早期宮頸癌與HSIL行子宮切除患者比，消退趨勢一致，但HSIL術后病毒消退更慢，可能與宮頸癌患者體內特異性免疫系統較為活躍，體液和細胞免疫介導的免疫介質均有助于HR-HPV的清除[8]。Song等[9]對宮頸癌患者進行回顧性研究，結果顯示HPV轉陰率逐年增加，但前兩年增長最快，之后逐漸放緩。故認為HPV病毒在宮頸癌及SIL治療后的消退趨勢為先快后慢，后漸趨于平緩，具體清退機制有待進一步研究。

2 宮頸癌及SIL治療后HPV持續感染的影響因素

宮頸癌及SIL治療后HPV持續感染的影響因素包括HPV類型、治療方法、病變級別、術前病毒載量、切緣等，但少部分文獻持不同意見，故影響因素仍存爭議，仍需多中心、大樣本前瞻性研究進一步證實。

2.1 HPV類型 基于HPV感染的系統分類，HPV感染分為四大類：α9(HPV16,31,33,35,52,58),α7(18,39,45,59,68),α5(HPV51)和α6(HPV53,56,66)[10]。Song等[9]研究發現，宮頸癌患者HR-HPV轉陰在α5、α6組最多，其次為α7組，α9組最少。

多項研究表明，術前感染HPV16亞型是宮頸癌及SIL治療后HPV持續感染的危險因素，可能與HPV16是高危亞型，具有高感染力及高致癌力有關，研究中單一HPV16型感染與包含HPV16型的多重感染的術后感染率無明顯差異[3，6,11]。但有文獻報道，HPV16、HPV18感染患者術后病毒消退迅速[8]。Gosvig等[10]對604例早期宮頸癌及SIL患者進行前瞻性隊列研究，結果表明錐切術后HPV16持續感染率低于其他HPV類型，可能原因為HPV16致癌性最強，病灶較大，錐切范圍較大，降低了HPV16型重復感染的可能性。還有文獻報道，感染HPV16的婦女與感染其他HPV類型的婦女在HPV持續感染方面無差異[12]。So等[13]文獻報道，HPV16和HPV18感染與治療后HPV持續感染無關。

Li等[14]研究表明，HPV多重感染開始時促進了HPV清除，但隨著感染持續，這種作用減弱并逆轉，同一型HPV感染復發時清除速度減慢。但Venturoli等[15]文獻報道，多種亞型混合感染與病毒消退無關。

相關文獻研究結果不同，可能與HPV檢測方法等有關。目前HPV檢測方法包括經典核酸雜交檢測，信號放大技術(HC2，Cervista)，核酸擴增及衍生技術(PCR，基因芯片技術等)，生物化學檢測方法(質譜分析等)，不同檢測方法的敏感性和特異性不同，對檢測結果可能產生一定影響。

2.2 治療方法 SIL治療后出現HPV清除的婦女比例因治療方法的不同而不同。研究表明，錐切術12個月后HPV感染率為5%，而冷凍治療12個月后HPV持續感染率為24%。CO2激光錐化治療后36個月，初始HPV類型的清除率為100%[16]。一項比較激光汽化、宮頸環形電切術(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)和冷刀錐切(cold knife conization,CKC)效率的研究報道，CKC是消除高危HPV最有效的方法[17]。研究表明，錐切深度(尤其是<15mm)是CKC術后1年HPV持續感染的獨立預測因子,故在治療子宮頸上皮內瘤變Ⅱ/Ⅲ(cervical intraepithelial neoplasia Ⅱ/Ⅲ，CINⅡ/Ⅲ，既往細胞學三級分類法)，錐體深度應最小為15mm[12]。然而，So等[13]報道手術類型(LEEP和CKC)與HSIL治療后HPV持續感染無關。

研究表明，宮頸癌患者，手術+同步放化療的HR-HPV轉陰最快，僅行放化療患者最慢[9]。黃玉華等[18]報道，腹腔鏡下行子宮和盆腔淋巴結切除術治療早期宮頸癌比經腹手術可更有效地降低15種HPV亞型的陽性表達率。張燕等[19]報道，手術類型為筋膜外全子宮切除是宮頸癌根治術后HPV未清除的危險因素。

2.3 病變級別 文獻報道，SIL病變的級別與治療后HPV持續感染無關[10,13]。譚秋梅等[20]文獻報道，不同級別SIL患者術后HR-HPV持續感染及清除率均無統計學意義，證實宮頸癌前病變程度與HR-HPV清除率無明顯相關性。然而，Costa等[4]系統評價認為，SIL患者外科標本的病變級別為重要的預測HPV持續感染的獨立因素。另有文獻報道，宮頸癌患者的臨床分期越早，轉陰率越快[9]。

2.4 術前病毒載量 關于病毒載量的研究較少，文獻報道宮頸癌及SIL術前病毒載量增加，術后HPV持續感染率出現不同程度的升高[20-21]。Gosvig等[10]研究表明，SIL錐切前單一類型HPV病毒載量每增加一倍，錐切后HPV持續感染風險增加36%。鄔賢鳳等[11]研究表明，術前HPV負荷量≥100RLU/PC是宮頸癌患者術后HPV持續感染的危險因素。然而劉渝等[22]研究結果顯示，宮頸癌及SIL術前病毒載量與HPV轉陰率差異無統計學意義。因HPV檢測方法不同，標本的細胞數量等影響，病毒載量與HPV持續感染關系仍需進一步探討。

2.5 切緣陽性 研究表明，切緣陽性為宮頸癌及SIL治療后HPV持續感染的危險因素[4,13]。Rizzuto等[23]對182例宮頸異常增生行轉化區環切的患者進行研究，在6個月的隨訪中，陽性切緣與細胞學異常和(或)持續的HR-HPV感染之間存在相關性，但在3～5年后的隨訪中兩者不再相關。

2.6 年齡及絕經 研究表明，年齡是SIL及宮頸癌患者術后HR-HPV轉陰的一個影響因素，年齡越大，HPV清除所需時間可能越長，可能是由于隨著患者年齡的增大，機體的新陳代謝的能力減弱，免疫系統功能減退[16]。Pirtea等[6]對HSIL患者進行研究表明，只有HPV16型感染時，年齡是影響因素之一，年齡超過36.5歲是HPV持續感染的危險因素。Costa等[4]文獻報道，年齡超過35歲為重要的預測HPV持續感染的獨立因素。張燕等[19]對宮頸癌根治術后患者進行研究，年齡為宮頸癌患者術后HPV未清除的危險因素。也有文獻報道，年齡與宮頸癌病毒清除時間的相關性不顯著[10，15，21]。Baser等[12]文獻報道，較長年齡SIL患者冷刀錐切術后HPV持續感染較少見，但該研究納入年輕年齡患者較少，仍需進一步研究。

研究表明，絕經是HPV持續感染重要的獨立危險因素。絕經女性的卵巢功能衰退、雌性激素水平相應降低、上皮內糖原減少，造成陰道內pH值上升，抵抗力減弱，導致HPV在體內長期滯留，可導致宮頸癌及SIL患者術后HPV持續感染[11,13,24]。故認為老年絕經患者宮頸癌及SIL治療后持續HPV感染的風險增加，應在治療后加強隨訪。但魯予靜[21]報道，絕經與宮頸癌術后HPV持續感染的發生無關。

2.7 吸煙 吸煙是導致HPV感染宮頸疾病進展的危險因素。研究表明，吸煙對宮頸癌術后HPV自然清除同樣產生一定程度的影響，是宮頸癌患者術后HPV持續感染的危險因素，究其原因可能是吸煙帶來的尼古丁及煙草代謝物會滯留在宮頸黏液內，誘導患者宮頸異型細胞的增殖和分裂，破壞宮頸上皮組織的免疫防御力，降低對HPV的清除率，導致HPV的持續感染[11，21，25]。但也有文獻報道吸煙與HPV持續感染相關性不大[10,23]，但研究中吸煙患者比例較小。

2.8 陰道炎癥 研究表明，陰道炎癥感染是導致宮頸癌患者術后發生HPV持續感染的危險因素，陰道炎癥感染者陰道內防御機制受到病原微生物的破壞，陰道內菌群平衡被打破，給病原微生物的入侵和增殖創造了有利的條件，易導致潛在的HPV病毒受到影響而出現持續性的HPV感染[11，21，25]。

2.9 性伴侶數量 研究認為，性伴侶數量不會增加HPV持續感染的風險，但性伴侶數量是錐切后病毒首次清除后再次出現相同HPV亞型感染的主要預測因素[10]。

2.10 其他因素 研究表明，患者的血型、腫瘤家族史及BMI是患者子宮全切術后病毒清除時間的影響因素[8]。另有研究表明，宮頸癌根治術中保留卵巢、術后行輔助治療為術后HPV未清除保護因素，使用口服避孕藥、使用避孕套、產次、宮頸癌家族史、飲酒史與治療后HPV持續感染的發生無關[10,19,21,23]。

3 HPV持續感染與預后的相關性

早期發現殘留或復發性疾病在治療后隨訪中變得越來越重要，作為監測疾病復發的有效方法，理論上建議將HR-HPV檢測納入術后隨訪的常規檢查。

3.1 HSIL治療后HPV持續感染與預后的相關性 研究表明，同一HPV亞型持續感染為病變復發的獨立危險因素，治療后18個月內HPV轉陰者復發的可能性較小[26]。文獻報道，HSIL成功保守治療后，高危HPV型完全消除需3年時間，但HPV DNA檢測對后續的影響在第一年就已顯現[10]。Fan等[7]研究顯示，HPV陽性和陰性患者在錐切后18個月的復發率分別為46.7%和3.2%，表明錐切術后18個月HPV陽性、HPV感染持續是HSIL殘留/復發的獨立危險因素。劉渝等[22]研究亦表明，術后HR-HPV持續陽性與復發顯著相關。

3.2 宮頸癌治療后HPV持續感染與預后的相關性 HR-HPV持續感染與宮頸癌預后不良有關，宮頸癌術后HPV持續感染患者的免疫指標IgA、IgG水平均低于非感染患者。IgA是與人體生殖道黏膜免疫系統有關的重要效應因子，IgG則為血清含量最高的免疫球蛋白，是機體免疫應答的主要抗體。HPV持續感染患者IgA、IgG免疫指標降低，局部免疫紊亂失衡可能與宮頸癌術后持續HPV感染發病有關[25]。

HR-HPV檢查是宮頸癌治療后監測復發的一項有效方法。研究表明，HR-HPV持續陽性的患者復發率高，3年生存率低，預后較差。HR-HPV持續陽性增加局部復發的危險，但并不增加遠處轉移風險，可能是由于盆腔復發和遠處轉移機制的不同；HR-HPV陰性也不能杜絕局部復發與遠處轉移[9，27-28]。Sasidharanpillai等[29]meta分析評估了1055例接受放療的宮頸癌患者，發現放療后HPV-DNA清除的病例預后較好，高危HPV-DNA在放療后24個月的出現意味著局部復發的風險更大，放療后HPV-DNA陽性患者的復發率是HPV-DNA陰性患者的3倍。但研究納入樣本量很小，并未考慮各種放療模式，故仍需進一步研究。Deng等[30]對宮頸癌患者術后隨訪發現，HPV低病毒載量宮頸癌術后預后更差，高病毒載量較低病毒載量的術后病理提示高危因素增多，增加輔助放化療的機會增大，復發概率更小。

3.3 不同HPV類型持續感染與預后的相關性 雖然HPV基因型(16，18)與宮頸癌及SIL的相關性已被證實，但HPV基因分型在宮頸癌預后中的作用尚不明確。最近的研究顯示，HPV16和(或)HPV18持續感染者中，SIL殘留或復發率比其他HR-HPV類型高[4]。李寧等[26]研究表明，HSIL治療后HPV多重感染和同一HPV亞型持續感染均為病變復發的獨立危險因素。HPV多重感染者復發的風險更高。Sasidharanpillai等[29]對宮頸癌放療患者的meta分析，感染多個基因型與預后不良和早期復發有關，與單一高危型HPV-DNA陽性病例相比，至少包含一種高危型HPV感染的宮頸癌患者放射治療失敗的風險要高5倍，HPV58、HPV18和多種感染的出現意味著放療后的復發幾率增加，放療后HPV18持續存在，復發風險增加4倍，且HPV16和HPV18與遠處轉移有關。Hang等[31]對306例浸潤性宮頸癌患者進行研究，調查HPV基因型對宮頸癌患者的預后價值，HPV16陽性與宮頸癌死亡風險較低獨立相關，與HPV16相關的α-9種(16、52、33、31和58)與α-7種(18、39、59、68和45)相比，宮頸癌相關死亡和復發/轉移的風險顯著降低，α-9種與α-7種相比，具有更好的生存預測作用。

3.4 HPV持續感染判斷預后的敏感性 研究表明,HPV持續感染對預測宮頸癌及SIL的復發有足夠的敏感性[16]。一部分研究表明,HPV檢測預測宮頸癌及SIL治療后復發的敏感性和特異性均高于細胞學檢測[9，19，28，31]。Bruhn等[32]對128例宮頸錐切術后患者進行隨訪，結果發現切緣陰性時HPV檢測預測復發的敏感性和陰性預測值均為100%，認為切緣和HPV檢測是首要的預測錐切后疾病根除的最佳方法。然而不同HPV檢測方法對結果可能產生一定影響，研究發現基于PCR技術的Real-time檢測與HC2檢測的敏感性及特異性不同[32]。故HPV持續感染與宮頸疾病預后的關系仍需大樣本前瞻性研究證實。

4 總 結

綜上所述，宮頸癌及SIL治療后大部分HPV消退，小部分存在HPV持續感染，持續感染者疾病復發風險增加，尤其在完成治療的前兩年。影響HPV消退因素眾多，疾病的預防大于治療，明確HPV持續感染高危因素，可從源頭減少HPV感染，從而達到降低宮頸疾病復發可能。另HPV檢測的敏感性及特異性均優于細胞學檢查，HPV檢測可有效地將有復發風險的婦女與無復發風險的婦女區分開來，對于HPV檢測陰性的婦女，隨訪間隔可延長。故將HPV檢測納入宮頸癌及SIL治療后的隨訪常規值得考慮，以早期識別有復發風險的患者，有助于提高患者生存率。然而，明確HPV轉陰規律，探索宮頸癌術后HPV分型定量并評估其對患者預后影響的大型研究還很缺乏，有待進一步探討。