胎兒顱內出血的產前診斷及預后研究進展

李秀梅，陳俊雅

(北京大學第一醫院婦產科，北京 100034)

胎兒顱內出血(fetal intracranial hemorrhage,FICH)較罕見，發病率尚不明確，有報道約1/10000[1]，轉診中心約0.5/1000～1/1000[2-3]。近年來胎兒神經系統超聲(neurosonogram,NSG)[4]和胎兒MRI技術的飛速發展及推廣，越來越多的胎兒被診斷為顱內出血。大多數孕婦因對胎兒遠期不良預后的恐懼而選擇終止妊娠，但并非所有顱內出血的胎兒都出現嚴重神經系統后遺癥。FICH早期明確診斷、分級及評估預后，可減少輕癥病例盲目引產并降低嚴重神經系統后遺癥患兒出生率。本文根據國內外最新文獻對FICH的病因、產前診斷和預后研究進展進行綜述，以期為其臨床咨詢和處理提供幫助。

1 FICH的分類和分級

FICH按解剖位置分兩大類：腦外(硬膜下、蛛網膜下腔及硬膜外)和腦內(腦室、腦實質及小腦)出血。近年來有研究[5]按出血起源將FICH分兩大類：起源于腦室周圍生發基質出血(germinal matrix hemorrhage,GMH)和非GMH。非GMH組包括腦實質、小腦、脈絡叢、硬膜下或蛛網膜下腔出血。與非GMH相比，GMH更為常見且發生時孕周更晚，預后更好。

腦室及腦室周圍出血是FICH最常見的一種[1,2,6]，其分級標準是參考新生兒ICH分級并由Ghi等[1]進行修改后制定的，分四級：I級為局限于生發基質的室管膜下出血；II級為側腦室內出血，出血范圍小于一側腦室的50%，側腦室房部寬度小于15mm；III級為側腦室內出血，出血范圍大于等于一側或兩側腦室的50%，側腦室房部寬度大于等于15mm；IV級為I～III級FICH伴腦室周圍實質出血。有學者[7-8]將I、II級稱為低級別ICH，III、IV級稱為高級別ICH。

2 FICH的病因和發病特點

2.1 病因 FICH的確切病因尚不清楚，潛在病因主要來源于孕婦、胎兒及妊娠相關疾病。孕婦因素:腹部創傷、免疫性血小板減少性紫癜、服用抗凝藥、維生素K缺乏、病毒感染等；胎兒因素:同種免疫性血小板減少癥、腦血管畸形、嚴重缺氧、宮內生長受限、宮內感染等；妊娠相關疾病:重度子癇、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、雙胎輸血綜合征等。近年來發現，COL4A1和GATA1基因突變可導致FICH[9-10]。部分報道ICH胎兒染色體檢查正?；驘o已知影響結果的遺傳綜合征[6,11-12]。大多數FICH為自發性出血，無潛在病因，只有約40%～45%的病例報告了FICH的可能原因。Ghi等[1]回顧截止2003年的109例FICH,其中48例(44%)有潛在病因，主要為胎兒血液系統紊亂(19例，其中9例為同種免疫性血小板減少癥)和母體創傷(10例)。2005年Elchalal等[6]報道，33例FICH中45%有潛在病因。PubMed檢索2006～2019年[2-3,5,8,13-14]的87例FICH中35例(40%)有潛在病因，主要為宮內生長受限14例和孕婦病毒感染7例。小腦或腦外出血比以腦室出血為主病例的可識別病因占比略高，可能是因病例數相對較少。Martino等[12]和Hayashi等[15]研究的35例胎兒小腦出血中20例(57%)有潛在病因，主要為病毒感染7例和血液系統疾病5例。Cheung等[16]分析了45例胎兒硬膜下出血(subdural hemorrhage,SDH)中24例(53%)有潛在病因，主要為孕婦創傷6例和華法林5例。與沒有潛在病因者相比，有潛在病因的胎兒SDH是與更好的神經預后相關的唯一因素。硬膜外和蛛網膜下腔出血產前診斷較少。

明確FICH的病因對產前咨詢及臨床干預有重要意義。復發病例與胎兒同種免疫性血小板減少有關，唯一確定的可預測因素是有受影響同胞的病史[17]。早期確定病因，及時產前治療，如維生素K缺乏癥可補充維生素K，母體抗凝從華法林轉為肝素，胎兒同種免疫性血小板減少癥靜脈注射免疫球蛋白。若懷疑胎兒宮內生長受限，可監測大腦中動脈血流阻力，適時終止妊娠[13]。

2.2 發病特點 FICH主要發生于妊娠中期末至妊娠晚期初，很少于孕23周前發生[1-3,8,13]。多數中心常規胎兒結構篩查在孕22周左右完成，對有潛在病因者，即使篩查時結構正常，也應在妊娠中晚期再次詳細超聲掃查[18]，以篩查FICH這種遲發性腦損傷。胎兒GMH的病理生理學類似于早產兒腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)，早產兒IVH的發病機制是多因素的，主要與室周生發基質的不成熟血管有關[8,19]。生發層和室管膜下靜脈網之間的血管連接在孕20周后才形成，孕30～32周生發層基質主要集中在室管膜下，孕32周后逐漸萎縮，至足月時基本消失[19]。生發層基質由一些僅含內皮細胞的毛細血管形成，實質是一個精細的缺乏結締組織支持的毛細血管床?；谏鲜鼋馄侍攸c，室管膜下生發層基質對缺血缺氧或感染等極為敏感，合并潛在病因時易發生壞死崩解致室管膜下出血或出血破入腦室內。

胎兒小腦出血多發生在孕21～25周，不遲于孕26周[12,15,20]，可能緣于小腦的脆弱性與特定胎齡有關，在孕23～27周小腦體積迅速增長[20]。關于胎兒非GMH的病理生理學資料很少，胎兒小腦出血的特點是從大腦半球的外周和尾側開始，可能與神經增殖性外顆粒層的未成熟血管的脆弱性有關，類似早產兒小腦出血[12]。

3 FICH的產前診斷

3.1 超聲診斷

3.1.1 常規二維超聲和CDFI 顱內常規掃查3個軸切面(經側腦室、丘腦和小腦平面)，至少包括評估透明隔腔、丘腦、脈絡叢、側腦室、大腦半球、小腦及枕池。二維超聲動態監測FICH典型表現分四個時期[1-2,21]：(1)新鮮出血期，約3～8天，高回聲病灶，發生在腦室者隨時間推移可出現側腦室增寬或積水；(2)部分液化期，約3～8天，不均勻混合回聲團塊，邊緣回聲增強，內部為低或無回聲；(3)完全液化期，約7～28天，囊性回聲團塊；(4)完全溶解期，約7～105天，出血灶消失，擴張腦室恢復正常。CDFI顯示出血灶內無血流信號，可與一些腫瘤性病變鑒別，并可發現一些血管畸形。Huang等[2]發現,FICH時大腦中動脈阻力增高。

3.1.2 神經系統超聲(NSG) 常用平面除常規3個軸切面，還包括4個冠狀切面(經側腦室前角、尾狀核、丘腦和小腦平面)和3個矢狀切面(正中和左右旁矢狀切面)，從多個方向、多個切面全面整體評價胎兒顱腦發育情況[4]。NSG可準確診斷出血部位及常規軸切面難以發現部位的出血灶，切面一定程度可堪比MRI圖像，還可發現其他顱內異常如胼胝體發育不全等，但因操作有難度，其發展和臨床應用遠沒有心臟超聲應用于胎兒心臟疾病檢查那樣成熟，需進一步推廣應用。經腹部掃查對部分妊娠晚期FICH的診斷可能受到孕婦羊水過少、胎頭過低及顱內骨化增加的限制，經陰道超聲可提供更好的圖像質量，但只能在胎兒頭位時進行，臀位時需MRI協助診斷。

3.1.3 超聲斷層成像(tomographic ultrasound imagery,TUI) TUI是一種三維容積超聲成像，與胎兒MRI表現有很好的相關性[13]，有以下優點：TUI可在同一屏幕同時顯示多達8個平行截面；切面數量和位置可通過特定的軟件控制進行調整，同時優化色調、亮度和對比度以獲得最佳圖像質量；切面寬度可修改以放大圖像，且圖像可旋轉。研究[13]發現，圖像滿意的TUI作為一種三維超聲處理技術，可補充普通二維超聲對病變觀察的不足，所獲得的體積還可作為隨訪和監測病變進展的參考。

3.2 MRI診斷

3.2.1 常規T1WI、T2WI FICH核磁表現根據先前文獻描述的血液分解產物(血紅蛋白為主)的演變過程分四個階段[5,22]：(1)急性期，T1WI等信號，T2WI低信號；(2)亞急性期早期，T1WI高信號，T2WI低信號；(3)亞急性晚期，T1WI和T2WI均為高信號；(4)慢性期，血腫完全液化、囊變，T1WI和T2WI均為低信號，可見含鐵血黃素沉積。FICH超急性期及急性期較短(<72h)，亞急性期演變過程緩慢、持續時間相對較長，故MRI發現的FICH多為亞急性期表現(T2WI低或混雜高低信號,T1WI高信號)[23]。孤立性胎兒小腦出血亞急性期：T2WI低信號或混雜高低信號，T2WI低信號邊緣實質體積縮小，T1WI高信號；慢性期：T2WI低信號邊緣不規則或小病灶,有些可見淺表小囊腫或蛛網膜粘連，生后MRI表現為小腦半球發育不全和殘留含鐵血黃素沉積[12]。胎兒SDH的MRI特征性表現為顱板下“新月形”病灶[23]。

3.2.2 擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI) 胎兒MRI應用相對廣泛的高級快速成像序列，可反映出胎兒腦組織發育過程中細微結構的變化規律[24]。FICH不同出血期DWI有不同表現(亞急性早期呈高信號,慢性期呈低信號)，提高了FICH檢出率[23]。Baburaj等[24]研究發現，與b800-DWI相比，b0-DWI對FICH檢出能力較好。MRI常規序列對胎兒亞急性期或晚期腦損傷評估敏感，對急性期腦損傷評估困難。DWI對胎兒急性腦損傷非常敏感，呈明顯高信號，比T2WI能更早發現腦損傷病灶[25]。但Manganaro等[26]發現，FICH亞急性期DWI呈高信號，但這種改變沒有特征性，需結合常規序列進行綜合評估。

3.2.3 磁化率加權成像(susceptibility-weighted imaging,SWI) SWI是最近發展起來的一種MRI序列，基于高分辨率、三維、全速度補償梯度回波序列，對檢測血液、鐵和鈣化等組織磁化率變化非常敏感，特別是在檢測微小出血灶方面，優于超聲和常規MRI序列，能準確顯示出血灶范圍及部位，因此在診斷FICH時SWI常作為“金標準”檢查[7,23]。室管膜下或腦室內含鐵血黃素沉積被認為是先前低級別ICH的結果，SWI在檢測含鐵血黃素沉積方面提供了最高的靈敏度[7]。另外,SWI技術的發展使活體內描繪小靜脈成為可能。Tortora等[27]發現,GMH-IVH的早產兒室管膜下靜脈解剖變異性更高(包括更窄的曲度)可能是GMH-IVH的獨立易感因素。

3.3 超聲聯合MRI診斷 越來越多FICH采取超聲聯合MRI診斷[11,28]，提高診斷準確率的同時能更好地評估預后。超聲和MRI在FICH診斷中各有優勢：超聲檢查是診斷FICH的首選篩查方法，能實時動態成像，病灶血流顯示效果好，也便于病灶的隨訪。MRI是FICH重要的輔助診斷手段，超聲提示的腦室內不均質回聲腫塊(可疑出血灶)和小的實質性出血灶，MRI可明確診斷。MRI還能顯示部分超聲漏診的額外信息，如細微白質病變[26]；當兩種方式的FICH分級不同時，MRI的分級比超聲更為嚴重[5-6,8]，這些信息對認知結局和預測腦癱有重要意義。MRI還可發現一些潛在病因,如血管畸形等，以便早期干預[22]。胎兒顱腦超聲和MRI也有各自局限性：超聲對妊娠晚期FICH的診斷可能受到羊水過少、胎頭過低及顱內骨化增加等限制[5]；超聲對顱腦邊緣病變分辨率差，蛛網膜下腔出血、硬膜外出血和小的SDH診斷困難；部分FICH第一次檢出時已呈慢性期的囊性改變，無法觀察到聲像圖動態演變，需結合MRI,特別是靈敏度高的SWI檢測含鐵血黃素出血信號明確診斷[7,12]。MRI在胎動頻繁時受限，無法檢查病變血流情況，且費用較貴，不便用于繼續妊娠的隨訪。因此兩者在FICH診斷中相輔相成，兩者聯合可大大提高FICH檢出率和診斷準確率。

4 FICH的鑒別診斷

4.1 與腫瘤、鈣化、血管瘤等鑒別 急性、亞急性期出血需與高回聲或不均質高回聲的顱內病變鑒別。胎兒顱內腫瘤很少見，幕上為主，畸胎瘤最常見(62%)，其次是神經上皮瘤(15%)和脂肪瘤。腫瘤對鄰近腦結構有腫塊效應，隨時間推移，聲像圖回聲變化不大或僅表現為逐漸增大，CDFI?？商郊柏S富血流；出血灶隨時間會有動態變化，病灶內無血流信號[29]。Galen靜脈瘤或靜脈竇血栓多與某些血管畸形合并存在，病變局限于血管內,可結合超聲與MRI共同診斷鑒別[22-23]。胎兒顱內鈣化在超聲上多表現為強或高回聲，MRI上多表現為細小、輕微的T1WI高信號影，隨時間變化不大，多與顱內感染有關(如巨細胞病毒等)[22,29]。

4.2 與顱內囊腫鑒別 慢性期腦室內出血灶液化囊變、腦實質出血后期遺留囊性軟化灶及腦穿通畸形，需與脈絡叢囊腫、蛛網膜囊腫、室管膜下囊腫及囊性腦室周圍白質軟化癥等相鑒別[23,28-29]。脈絡叢囊腫多見于孕14～24周，90%以上26周后消失，少數進行性增大；蛛網膜囊腫常位于大腦表面、腦裂池，極少累及腦實質，MRI呈腦脊液樣信號。FICH多發生于中晚孕期，好發于室管膜下或腦室內，伴不同程度腦室擴張。室管膜下囊腫[30-32]雙側多見，多發或單個小囊腫、壁薄、透聲好；室管膜下出血慢性期形成的囊腔壁厚、透聲差、常有分隔，缺乏聲像圖動態變化時鑒別較困難，可結合常規MRI或SWI檢測含鐵血黃素來鑒別[7,12]。囊性腦室周圍白質軟化癥是腦室周圍白質缺血損傷的一種演變，有不良神經發育結局，可通過MRI鑒別[26]。

5 FICH的預后

FICH的預后與出血分級、部位及合并顱內異常有關。FICH分級越高，預后越差。Ghi等[1]報道低級別和高級別FICH圍產兒死亡率分別為1/14(7.1%)、27/61(44%)，存活者隨訪1～48個月(平均11.6個月)，I、II級FICH中72%神經發育正常，III、IV級FICH中41%神經發育正常。Adiego等[8]研究表明,II級FICH者均存活，僅10%出現輕微神經功能障礙；III級FICH預后較差，盡管存活率高達95%，但2/3出現神經功能障礙，或輕(31.6%)或重(31.6%)。IV級FICH不良結局的風險更大，產后死亡率為16.6%，60%有嚴重神經后遺癥，25%有輕度神經后遺癥，僅15%正常。但這兩項研究I、II級FICH病例較少，對低級別出血預后經驗有限。國內近年研究[19,28,33]報道低級別FICH較高級別FICH更多，且短期預后良好。研究發現，低級別ICH新生兒和無ICH早產新生兒的預后沒有差異[34-35]，即使在成年早期(18歲)時，低級別新生兒ICH也不代表不良神經發育后遺癥的獨立危險因素[36]。也有研究[37]表明，新生兒低級別ICH較無ICH新生兒的預后明顯較差，可能是顱腦超聲忽略了一些最細微的白質異常。Reubsaet等[35]發現,半數以上低級別GMH-IVH嬰兒MRI檢查出有關微小白質病變、小腦點狀病變及有關內囊后肢髓鞘形成的額外異常。因此利用MRI發現一些合并顱內異常能更準確評估預后。

小腦在運動和認知功能及行為中起著關鍵作用，產前診斷的小腦出血預后較差。Hayashi等[15]總結18例胎兒小腦出血：7例終止妊娠，5例圍產期死亡，2例發育延遲，4例短期預后良好。Martino等[12]報道胎兒孤立性小腦出血17例中，2例終止妊娠，2例胎死宮內，2例失訪；11例隨訪中4例年齡不允許進行充分的語言評估，其余7例(隨訪24～104個月)中僅2例認知和運動發育正常，4例語言障礙、眼動障礙和肌張力減退。Cheung等[16]回顧45例胎兒SDH中32%圍產期死亡，幸存者中58%神經功能正常，42%有神經功能損害，其中2000年后的27例無新生兒死亡，神經功能恢復正常者越來越多，圍產期死亡率和神經功能異常發生率與早期報道相比明顯降低，這可能得益于新生兒護理的改善和可識別潛在病因的干預。此外合并潛在病因的嚴重性也影響預后。Winkelhorst等[17]研究共納入21例同種免疫性血小板減少癥所致FICH，總的不良結局(包括圍產期死亡率及重度神經功能障礙率)發生率為80%。

綜上所述，超過50%的FICH沒有明確病因，超聲新技術NSG和MRI新序列(DWI和SWI)不僅能提高FICH檢出率，還能發現一些額外異常輔助預后評估。FICH預后與出血分級、部位、合并病變及基礎病因有關，分級越高預后越差，孤立性低級別FICH短期預后良好。盡管一些低級別FICH患兒短期可能未出現微妙的認知問題，新生兒低級別ICH長期預后較好，但胎兒與新生兒相比不確定因素更多，因此更大樣本、更長期(甚至學齡期以后)的低級別FICH預后情況有待研究。