精神分裂癥血清CCL2水平與認知功能的關系

賈 敏,馬青艷,高成閣,馬現倉,朱 峰,王 崴*

(1西安交通大學第一附屬醫院精神心理衛生科,西安 710000;2西安交通大學第一附屬醫院轉化醫學中心;*通訊作者,E-mail:xianwv@sina.com)

精神分裂癥是一種復雜的全球性疾病,全世界至少有2 800萬人受其影響[1],認知缺陷目前被認為在精神分裂癥患者中普遍存在,甚至在精神癥狀出現之前就已經很明顯了[2]。另外免疫炎癥在精神分裂癥發病中的作用已被多數研究證實[3],但大部分的這類研究關注于細胞因子水平的變化,如多種細胞因子水平的升高[4-6],對于趨化因子的作用知之甚少,趨化因子2(C-C chemokine ligand 2,CCL2)作為趨化因子家族中的一員,可趨化單核細胞,調節神經內分泌平衡、血腦屏障通透性、神經發生、軸突萌發和延長,還可以發揮神經遞質樣的調節作用,已有研究顯示其可能對精神分裂癥的發病產生影響[7,8]。因此,本研究為進一步探討CCL2在精神分裂癥發病中的潛在作用,測定精神分裂癥患者血清中CCL2水平,并分析其與認知功能之間的關系。

1 對象和方法

1.1 對象

病例組為2019年3-12月于我院精神心理衛生科住院的急性期精神分裂癥患者。入組標準:①符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥的診斷,且陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)總分≥60分;②年齡18-50歲;③初中及以上文化程度,能配合完成測試;④總病程小于3年,近3月未服用精神藥物,無感染或抗生素使用史。排除標準:①現患軀體性疾病、自身免疫性疾病、活動性感染等;②符合DSM-Ⅳ中其他精神障礙的診斷;③有精神活性物質濫用或顱腦外傷史。對照組招募與病例組來自同一地區的健康志愿者,納入標準:①年齡18-50歲;②初中及以上文化程度,能配合完成測試;③近3月未服用精神藥物,無感染或抗生素使用史。排除標準同病例組。本研究經過醫院倫理委員會批準,所有受試者及監護人均已告知本研究目的及內容并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 量表評估 由1名受過專業培訓的心理測評技師使用MATRICS共識認知成套測驗(MATRICS consensus cognitive battery,MCCB)對受試者的認知功能進行評估,由1名受過專業訓練的精神科主治醫師使用PANSS量表進行臨床癥狀評估。MCCB量表共包含9項測試,包括評估處理速度的連線測驗(trail making test,TMT)、符號編碼(symbol coding,SC)及語義流暢測驗(category fluency,CF),評估注意性/警覺性的持續操作測驗(continuous performance test,CPT),評估工作記憶的空間廣度測驗(spatial span,SS),評估言語學習和記憶的霍普金斯詞語學習測驗(hopkins verbal learning test,HVLT-R),評估視覺學習和記憶的視覺空間記憶測試(brief visuospatial memory test,BVMT-R),評估推理與問題解決能力的迷宮測驗(mazes),評估社會認知的情緒管理測驗(mayer salovey caruso emotional intelligence test,MSCEIT)。由于條件限制,未對受試者進行持續操作測驗評估。

1.2.2 檢測指標 采集所有符合入組標準的受試者空腹靜脈血約5 ml,于普通干燥管中,靜置離心后取血清約2-3 ml分裝,置于-80 ℃冰箱儲存待檢。采用Luminex液相芯片法對血清中CCL2水平進行檢測。

1.3 統計分析

使用SPSS 22.0進行統計學分析。對MCCB測試的粗分進行標準分-T分轉換。計數資料分析應用卡方檢驗,符合正態性及方差齊性的變量應用兩獨立樣本t檢驗,不符合的變量應用非參數檢驗。應用Spearman分析進行相關性檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

病例組共納入樣本50例,男27例,女23例;對照組共納入樣本52例,男30例,女22例。兩組的性別、吸煙狀況、年齡、受教育程度及體質量數(body mass index,BMI)等一般情況差異無統計學意義(P>0.05,見表1)。

表1 病例組與對照組一般資料情況分析

2.2 血清CCL2水平

病例組血清中CCL2水平明顯高于對照組,差異有統計學意義[(340.04±141.29)pg/mlvs(220.11±75.42)pg/ml,P<0.01]。

2.3 認知功能

病例組MCCB測驗中TMT、SC、HVLT-R、SS、Mazes、BVMT-R、CF及MSCEIT的評分均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05,見表2)。

表2 病例組與對照組MCCB標準分比較

2.4 血清CCL2與認知功能的相關性

病例組血清CCL2水平與SC評分(r=0.39,P<0.05,見圖1)及SS評分(r=0.33,P<0.05,見圖2)呈正相關。

圖1 病例組血清CCL2與SC的相關性

圖2 病例組血清CCL2與SS的相關性

3 討論

免疫炎癥反應在精神分裂癥病理生理中的作用已經被越來越多的研究證實,精神分裂癥患者外周血和腦脊液中發現致炎細胞因子及其受體水平異常,提示存在免疫激活[9-11]。CCL2是一種調節單核細胞遷移的趨化因子,具有經典的趨化功能,可以介導免疫反應[12],還可能參與許多精神疾病的神經生物學過程[7]。本研究檢測了精神分裂癥患者血清中CCL2水平,發現精神分裂癥患者血清中CCL2水平均較健康對照組顯著升高。目前關于精神分裂癥患者血清趨化因子的研究還相對較少,一項持續5年的研究結果發現慢性精神分裂癥患者血清中CCL2水平較健康人明顯升高,但并未發現CCL2水平變化與癥狀之間存在相關性[13,14]。在一項關于退伍軍人的研究中發現,精神分裂癥患者血清中多種細胞因子水平均有不同程度升高,包括CCL2水平,并且與患者的癥狀嚴重程度相關[15]。Reale等[16]用脂多糖刺激精神分裂癥患者和健康對照外周血中的單核細胞,發現精神分裂癥患者CCL2分泌明顯增加,表明精神分裂癥患者存在單核細胞的激活。另外,關于抑郁癥和雙相情感障礙的研究中也發現CCL2有不同程度水平的升高[17,18],且發現在雙相情感障礙患者的后代中,單核細胞分離的CCL2 mRNA的表達增加[19]。以上證據表明CCL2可能參與了多種精神障礙的病理生理過程,其中的關聯作用值得進一步研究。我們的研究發現精神分裂癥患者血清中CCL2水平較健康對照顯著升高,也進一步證實了精神分裂癥的免疫假說。

目前無論是動物實驗還是人群研究均已有大量的證據表明精神分裂癥存在明顯的認知功能損害[20,21],本研究也對精神分裂癥患者的認知功能進行了評估,由于持續操作測驗需要在電腦上進行評估,且耗時較長,急性期精神分裂癥患者不能配合此項測試,因此本研究未對受試者進行持續操作測驗評估,但發現精神分裂癥患者MCCB其他項目評分均較對照組顯著降低,進一步驗證了精神分裂癥患者存在明顯的認知缺陷。同時我們還發現血清CCL2水平與患者認知功能中SC和SS的評分呈正相關。早期的一些證據表明,輕度認知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)患者CCL2趨化因子系統被破壞,與對照相比,MCI患者血清和腦脊液中CCL2均升高,并且這些患者的外周血單核細胞中CCL2 mRNA表達增加[22-24]。在早期的阿爾茲海默患者中,CCL2水平與疾病嚴重程度呈正相關,而重度阿爾茲海默病人的簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評分卻與CCL2水平呈負相關[22],提示神經系統退行性病變的進展與免疫反應的發生有關。還有研究發現艾滋病腦病患者認知功能的下降與CCL2的基因表型有關,CCL2可以明顯提高艾滋病患者轉化為癡呆的速度[25]。在動物實驗中發現,抑制CCL2的表達可以改善小鼠的認知功能,這種改善作用可能是通過減少小膠質細胞的激活,減輕淀粉樣蛋白的沉積而引起的[26]。最新的研究認為精神分裂癥也是一種神經系統退行性疾病,因此我們推測精神分裂癥可能存在與阿爾茲海默癥、MCI等神經退行性疾病相似的中樞免疫炎癥反應,且這種神經元的損傷在疾病的不同時期及不同嚴重程度的患者中存在差異。長期以來精神分裂癥也被稱之為早老性癡呆,其長期慢性化的病程會導致腦萎縮的發生,和阿爾茲海默癥有著類似的神經影像學改變,本研究發現的CCL2水平變化與精神分裂癥患者認知功能的相關性與重度阿爾茲海默癥有著相同的表現,也進一步推測精神分裂癥患者可能存在類似于阿爾茲海默癥的持續性漸進性認知功能損害。

綜上所述,精神分裂癥患者血清中CCL2水平明顯高于健康對照組,提示精神分裂癥患者存在明顯的免疫功能異常,精神分裂癥患者的認知功能缺陷可能與這種免疫功能的異常相關。