糖尿病與糖尿病前期人群胱抑素C與心血管疾病早期病變的相關性

黃小琳 高沛 王龍 吳陽 周佳雁 蔣曉紅 華飛

(常州市第一人民醫院內分泌代謝科，江蘇 常州 213000)

胱抑素C表達于所有真核細胞中，不受年齡、性別、種族、肌肉含量及用藥情況的影響，體循環中僅經過腎小球濾過而被清除，是早期評估腎功能的準確指標〔1，2〕。目前有研究表明，胱抑素C是心血管疾病的早期預測指標。高水平胱抑素C能夠顯著增加腎功能正常人群5年心血管疾病死亡風險及全因死亡風險〔3〕，且增加非致死性及致死性心肌梗死、腦卒中、心力衰竭的發病風險〔4，5〕。然而，目前關于胱抑素C對于心血管疾病早期病變的影響，尤其在心血管疾病高發人群—糖尿病及糖尿病前期人群中的研究仍然很少。本研究在較大樣本的中國中老年糖尿病及糖尿病前期人群中探索胱抑素C對于心血管疾病早期病變相關危險因素的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 2016年12月至2017年12月，本研究采取整群抽樣的方法隨機選取常州市永紅街道的常住居民作為研究對象。然后隨機選取永紅街道12個社區，采用分層抽樣的方法，隨機選取1 328名40歲以上的常住居民作為研究對象。按照以下標準排除：①胱抑素C信息缺失；②無法計算Framingham危險分數 (FRS);③腎功能異?！材I小球濾過率(eGFR) <30 ml/(min·1.73 m2)〕；④空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L。最后共有1 083名研究對象納入本研究。本研究經蘇州大學附屬第三人民醫院倫理委員會批準，所有調查對象簽署書面知情同意書。平均年齡(67.7±8.7)歲，男性377例(34.8%)。男性胱抑素C的平均水平〔(0.93±0.48)mg/L〕顯著大于女性〔(0.83±0.20)mg/L,P<0.05〕。根據胱抑素C三分位水平，將總人群分為第一、二、三分位組，胱抑素C水平越高，年齡越大、男性越多、目前吸煙與飲酒比例越高，腰圍、三酰甘油(TG)越高，但FPG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、eGFR越低(趨勢P值均<0.05)。胱抑素C水平越高，同型半胱氨酸水平越高，FRS越高 (趨勢P值均<0.05)。見表1。

表1 不同三分位數胱抑素C組研究對象基本臨床資料比較

1.2研究方法

1.2.1問卷調查 本研究使用標準化問卷，統一培訓調查員采取面對面調查方法收集研究對象人口學資料、既往病史、用藥史、生活方式等信息。

1.2.2體格檢查 統一培訓調查員，對所有研究對象進行常規體格檢查，收集身高、體重、血壓、腰圍、臀圍等信息。測量身高、體重時受試者脫去鞋，穿單薄衣物，分別精確到0.1 cm、0.1 kg；測量腰圍時以臍水平為測量部位，測量臀圍時取臀部最大周長，精確到0.1 cm。受試者休息5 min后使用歐姆龍電子血壓計(OMRON Model HEM-752 FUZZY，Omron，大連，中國)，測量3次血壓，每次間隔1 min。收縮壓、舒張壓為3次血壓測量值的平均值。

1.2.3生化檢測 空腹至少10 h以上，抽取血液標本。使用貝克曼自動生化儀(AU-5800 Chemistry System，Beckman，USA)檢測肝腎功能、同型半胱氨酸、FPG、血脂：TG、TC、HDL-C、LDL-C。FPG采用葡萄糖激酶檢測方法。

1.2.4定義 (1)血脂異常：根據美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次報告(NCEP-ATP Ⅲ)的診斷標準，血脂異常定義為：TC ≥6.22 mmol/L或TG ≥2.26 mmol/L或LDL-C≥4.14 mmol/L或HDL-C<1.04 mmol/L。(2)高同型半胱氨酸血癥：將同型半胱氨酸≥15 μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥。(3)FRS評分：參照NCEP-ATPⅢ指南，根據冠心病危險因素年齡、性別、TC、HDL-C、收縮壓和吸煙，計算個體未來10年心血管疾病的發病率。將Framingham危險評分>20%定義為10年心血管疾病高危風險，10%～20%為中危，<10%為低?！?〕。

1.3統計學方法 采用SAS9.4軟件進行χ2檢驗、線性回歸分析、非參數檢驗CMH法、Pearson相關分析、多元Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1胱抑素C與心血管疾病早期病變的相關性 單因素線性回歸結果顯示，胱抑素C水平與TG、同型半胱氨酸、FRS呈現顯著正相關(P<0.05)，與HDL-C、LDL-C呈顯著負相關。校正年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒狀態、FPG、收縮壓、是否服用降壓藥后，結果顯示，隨著胱抑素C水平的增加，TG水平逐漸增加，HDL-C水平逐漸降低(P<0.05)，而TC、LDL-C與胱抑素C水平之前未發現顯著相關性。進一步校正TG、TC、HDL-C、LDL-C，發現同型半胱氨酸、FRS與胱抑素C之間的正相關仍存在，胱抑素C每升高1個單位，同型半胱氨酸升高(4.51±0.41)μmol/L，FRS升高(1.57±0.36)分(P<0.05)。見表2。

表2 胱抑素C與心血管疾病相關危險因素的相關性

胱抑素C第一分位至第三分位，血脂異常的比例分別為32.9%、43.2%、44%，高同型半胱氨酸血癥的比例分別為8.1%、15.0%、29.9%，隨著胱抑素C水平的增加，血脂異常、高同型半胱氨酸血癥的比例越高(趨勢P值=0.003，<0.000 1)。胱抑素C水平從第一分位至第三分位，10年心血管疾病低危風險比例越低，分別為70.6%、62.1%、54.4%；而10年心血管疾病高危風險比例越高，分別為2.6%、4.9%、7.7%(趨勢P值<0.05)。

2.2胱抑素C與心血管疾病早期病變的患病風險 Logistic回歸顯示了胱抑素C與血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、10年心血管疾病高危風險患病風險之間的相關性。校正年齡、性別，以第一分位胱抑素C作為參照，第二分位、第三分位胱抑素C的人群血脂異?；疾★L險增加了58%(OR：1.58，95%CI：1.16～2.15)、68%(OR：1.68，95%CI：1.23～2.29)，高同型半胱氨酸血癥患病風險增加了78%(OR：1.78，95%CI：1.05～2.94)、3.17倍(OR：4.17，95%CI：2.59～6.71)。進一步校正代謝相關多個混雜因素后，第二分位胱抑素C人群未見血脂異?；疾★L險增加(OR：1.54，95%CI：0.98～2.44)，而高同型半胱氨酸患病相對危險度為1.88(1.11～3.19)；第三分位胱抑素C人群的血脂異常、高同型半胱氨酸患病風險分別為1.69(1.05～2.72)、4.53(2.73～7.54)。在40～79歲的研究對象中，僅校正年齡、性別時，與第一分位胱抑素C比較，第二分位、第三分位胱抑素C未發現10年心血管疾病高風險的相對危險度增加；進一步校正BMI、吸煙飲酒狀態、FPG、TG、LDL-c，結果顯示第三分位胱抑素C的10年心血管疾病高風險的患病風險增加1.41倍(OR:2.41, 95%CI: 1.02～5.71)。

將胱抑素C作為連續型變量時，校正代謝相關混雜因素后，胱抑素C每升高1個SD，血脂異常、高同型半胱氨酸血癥患病風險增加60%(OR：1.60，95%CI：1.15～2.22)、2.16倍(OR：3.16，95%CI：2.30～4.39)，10年心血管疾病高風險的患病風險增加47%(OR：1.47，95%CI：1.03～2.28)。

3 討 論

本研究發現在中國中老年糖尿病及糖尿病前期人群中胱抑素C顯著增加心血管疾病早期病變的患病風險，隨著胱抑素C水平的升高，高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、10年心血管疾病高危風險的患病風險顯著增加。本研究結果提示，在中國糖尿病及糖尿病前期人群中，胱抑素C水平可以作為心血管疾病更為早期的預測指標。

本研究將高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、FRS作為心血管疾病早期病變的指標。FRS是由美國Framingham心臟研究中心建立心血管疾病風險評估模型，根據膽固醇水平和非膽固醇因素計算個體在未來10年內心血管疾病的發生率〔7〕。該模型在臨床已經得到廣泛應用，并被證實與實際觀察值接近，對遠期心血管疾病具有良好的預測價值〔8〕。高同型半胱氨酸血癥、高脂血癥同樣也被證實是預測心血管疾病的亞臨床指標。高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素，同型半胱氨酸每升高5 μmol/L，心血管疾病風險增加32%〔9〕。冠心病患者同型半胱氨酸水平越高，冠脈病變支數越多，且其心力衰竭、猝死的風險明顯增加〔10〕。高脂血癥是動脈粥樣硬化及冠心病等心血管疾病的獨立危險因素，尤其在糖尿病人群中，低水平HDL-C與高水平LDL-C顯著增加心血管疾病發病風險。Howard等〔11〕發現糖尿病人群LDL-C每升高10 mg/dl，心血管疾病發病風險增加12%。因此，本研究將高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、FRS的10年心血管疾病高危風險定義為心血管疾病的早期病變。

糖尿病狀態顯著增加心血管疾病的患病率和病死率，糖尿病患者的心血管疾病、早期心血管疾病的發病風險明顯增加。目前，在糖尿病人群中，已有研究表明胱抑素C是心血管疾病的早期預測指標。Chung等〔12〕將肱踝脈搏波傳導速度≥1 700 cm/s定義為亞臨床動脈粥樣硬化，在韓國523例2型糖尿病患者研究發現，胱抑素C每升高1個單位，亞臨床動脈粥樣硬化患病風險增加20%。一項在日本180名2型糖尿病患者的橫斷面研究發現，胱抑素C是早期動脈粥樣硬化的預測指標，與動脈壁彈性呈現顯著正相關〔13〕。在11 402名瑞典雙胞胎人群中的研究進一步表明胱抑素C能夠預測冠心病的發生且獨立于遺傳因素，相較于同卵雙胎中健康者，同卵雙胎中發生冠心病者胱抑素C水平明顯升高〔14〕。然而在糖尿病前期人群中，胱抑素C與心血管疾病早期病變之間的相關性仍不明確。本研究在較大樣本中國中老年人群中，不僅將糖尿病人群納入研究，同時將糖尿病前期人群作為研究對象；將高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等代謝相關危險因素作為心血管疾病的亞臨床指標，使用FRS的10年心血管疾病高危風險預測遠期心血管疾病發病風險，得到了與前期研究類似的研究結果：胱抑素C是中國中老年糖尿病及糖尿病前期人群早期心血管疾病的獨立危險因素。本研究進一步證實了在糖代謝調節異常人群中胱抑素C是心血管疾病早期病變的預測指標，且獨立于種族、遺傳、生活方式等因素。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究是橫斷面研究，無法闡明胱抑素C與心血管疾病早期病變之間的因果關系，需要前瞻性研究進一步明確。其次，研究對象是常州市鐘樓區中老年人群，需要進一步納入較年輕人群來證實研究結果在整體人群中的可靠性。