骨性關節炎軟骨代謝標志物的研究概況

黃遠，王愛民，楊正杰，李光第，劉日光

（1.銅仁市人民醫院關節外科，貴州 銅仁 554300；2.貴州醫科大學附屬醫院關節外科，貴州 貴陽 550000）

骨性關節炎（osteoarthritis，OA）是普遍流行于世界各地的常見退變性關節疾病，對人們的身體及心理健康均產生極大的負面影響。OA 的癥狀主要包括關節疼痛、腫脹和僵硬及不同程度的關節畸形，但發病早期并無明顯癥狀或表現較為隱匿，隨著疾病的進展，最終出現疼痛加劇、關節功能障礙甚至殘疾，嚴重危害人類健康[1]。OA 無明確的發病原因，高齡、女性、肥胖、遺傳等是其發病的高危因素，多種因素參與調控軟骨退變的進程，包括各種細胞因子、代謝產物、信號分子等構成復雜的調控網絡[2]。病變早期主要是關節軟骨的退行性改變，因缺乏血管神經的營養作用，其修復能力有限，致病因素的持續使病變逐漸累及滑膜、軟骨下骨、關節囊等關節組織。OA 的診斷無有統一標準，主要依據患者的癥狀、體征及影像學表現，而大部分患者影像學表現與臨床癥狀并不一致，因此，現有的方法對于早期診斷和疾病監測有一定局限性。

由于現有診斷方法的局限性，早期OA不能被及時發現，患者常因關節疼痛或其他不適就診時，影像學檢查常提示關節結構改變，此時關節組織的病變已進展為不可逆性損傷，錯過干預治療的最佳時期。骨性關節炎的發病有一個“沉默期”，在此期間關節組織已發生廣泛的代謝變化，但患者無任何臨床癥狀，影像學檢查也無明顯異常[3-6]。如能監測早期異常變化指標，識別“沉默期”骨性關節炎，及時采取有效干預措施，可改善OA 的診療現狀，減輕家庭及社會的經濟負擔。未來應尋找一種新的方法，能動態并敏感監測關節組織在分子層面的代謝改變，準確地反映關節結構變化，客觀評價治療措施的有效性，以改變OA的診療現狀。

近年來，隨著蛋白代謝組學的研究深入，OA不再被認為是單純的退變性疾病，更多的被認為是關節組織的代謝性疾病，各類代謝相關的小分子物質參與其發生發展。生物標志物（biomarker，BM）是指能客觀測量并可評價生物體正常生理代謝、病理變化及治療干預藥理學反應的小分子結構物質[7]。OA的生化改變早于形態學變化，組織代謝相關的生物標志物，可通過反映關節組織的代謝狀況評估OA 的病理進展，為OA的診斷、病情評估、治療及預后提供新的評價手段，同時也為藥物研發提供證據及方向[8]。生物標志物尚無統一的分類方法，根據BIPED 分類標準可將OA 生物標志物分為疾病嚴重度、研究性、預后性、治療性和診斷性5類[9]，根據OA 病變組織來源，又可分為軟骨代謝生物標志物、骨代謝生物標志物及滑膜代謝生物標志物等類別[10]，國際骨關節炎研究協會根據生物標志物對藥物研發的資格等級將其分為探索性、論證性、特征性、實用性4 類[11]，而目前使用較多的分類方法是依據組織來源分類。OA的早期病變涉及關節軟骨，基于此，本研究針對軟骨的分解與合成代謝相關標志物做簡要概述。

1 軟骨代謝相關生物標志物

1.1 軟骨寡聚基質蛋白（cartilage oligomerie matrix protein，COMP） COMP 是軟骨基質非膠原蛋白的主要成分，在維持軟骨基質的完整性方面扮演重要角色，具有明顯的組織特異性，是骨性關節炎領域研究較廣泛的生物標志物之一[12-13]。在OA 病變進展過程中，軟骨的合成或降解會使COMP 的表達變化及蛋白重分布，COMP 在血清中的表達與OA的病程進展相關[14]，可將血清COMP作為KOA的特異性生物標志物，指導臨床診療。Verma P 等[15]研究表明，血清COMP 可作為早期OA 的診斷性生物標志物，并在預測疾病快速進展的危險性方面有一定的參考價值。一項基于593 名女性長達20 年的隨訪研究表明，血清COMP 可預測KOA 關節結構的改變及疼痛癥狀的發生，且獨立于年齡和體重指數等高危因素[16]。

1.2 Ⅱ型膠原C 末端端肽（C-terminal telopeptide of type Ⅱcollagen，CTX-Ⅱ） CTX-Ⅱ是基質金屬蛋白酶驅使Ⅱ型膠原裂解的產物，已被確立為軟骨退化的標志，可反映關節軟骨的損傷程度，并已被證明與骨關節炎患者的K-L分級顯著相關，在OA 的診療中具有一定的實用價值[17]。大量研究表明，尿液CTX-Ⅱ表達水平的變化可作為OA 診斷及病情評估的參考指標，及時發現早期骨性關節炎，可動態監測疾病進展[18-19]。

1.3 人甲殼質酶蛋白-40（human cartilage glycoprtein 39，GP-39/YKL-40） GP-39/YKL-40是殼質酶蛋白家族的一員，主要由關節軟骨細胞、滑膜細胞等分泌。有研究表明，癥狀性OA 患者血清YKL-40 較無癥狀者明顯增高，表達水平與影像學分級相關，提示血清YKL-40 可反映關節軟骨的降解破壞程度，還可反映局部疾病的活動性[20]。關健等[21]通過酶聯免疫吸附法檢測KOA 患者關節液中YKL-40 的表達水平，也得到類似結果，表明KOA 患者關節液中YKL-40 水平與WOMAC評分及影像學K-L分級呈正相關。

1.4 軟骨組織破壞的同時也必然伴隨修復 Ⅱ型前膠原C-末端前肽（prollagenⅡC-prpeptide，PⅡCP）與Ⅱ型前膠原N-末端前肽（prollagenⅡN-prpeptide，PⅡNP）是反映軟骨基質合成的指標，二者含量可反映關節軟骨破壞后的代償性合成代謝水平，在OA 的進展評估方面有一定參考價值[22]。

1.5 Ⅱ型膠原羧基末端3/4 片段（collagenasemediated degradation fragment of type-Ⅱcollagen，Col-3/4 或C2C） Col-3/4 或C2C 是Ⅱ型膠原裂解產物之一，為Ⅱ型膠原羧基末端3/4長片段，在骨關節炎患者體內的表達顯著高于正常人。研究證實，在OA 患者尿液中發現C2C 的高表達，且其含量隨著病變程度的加重而升高，可間接反映軟骨代謝情況[23]。

1.6 硫酸角質素（keratan sulfate，KS） KS 在關節軟骨中以蛋白多糖形式存于軟骨組織內，對維持軟骨的抗壓縮功能起重要作用。KS 在正常軟骨中水平較低，但在OA 軟骨中則明顯升高，可通過對血清或關節液中KS 表達水平地檢測評價軟骨破壞情況，作為OA潛在標志物[24]。

1.7 硫酸軟骨素846（chondroitin sulfate 846，CS846）CS846是位于軟骨蛋白聚糖硫酸軟骨素鏈上的表位，一個大型或胎兒樣聚集蛋白聚糖合成的指標。來源于聚集酶和基質金屬蛋白酶的降解。最初由蛋白質組學發現，在OA 患者的尿液中增加。血清CS846 與骨關節炎患者的X線檢查結果及臨床VAS評分具有相關性，在早期診斷方面具有一定的參考價值[25]。

2 小結

骨性關節炎的治療通常是在患者出現關節疼痛和功能障礙，且經影像學檢查確定關節結構破壞后開始，關節組織的代謝在癥狀和結構改變出現前已發生了明顯改變，患者錯過治療的最佳時期。影像學檢查僅反映關節結構的改變，但在此之前關節組織的代謝變化，并無有效的監測方法，也缺乏客觀評價特定治療干預措施的有效性指標，這一系列問題可能是OA 愈后不佳的原因。因此，臨床醫生需尋找解決這一系列問題的有效手段，疾病特異性生物標志物能及時并準確地反映關節組織的病理生理變化，監測關節組織病變早期的代謝改變，輔助早期診斷、病情評估及個體化治療，也可為新藥研發提供參考依據。盡管研究證實了各類生物標志物與骨性關節炎發病的相關性，但目前并無任何一種生物標志物應用到臨床工作中，因此，未來努力的方向應是將研究較為透徹的生物標志物應用于臨床，這需要廣大OA 患者參與前期研究，為醫學事業做出力所能及的貢獻。未來，應標準化、規范化的將生物標志物應用于臨床，替代現有的影像學檢查方法以輔助OA的早期診斷，作為療效評價的客觀指標，從根本上改善OA的診療現狀。