急性冠脈綜合征行PCI患者殘粒脂蛋白-膽固醇水平與主要不良心血管事件的相關性研究

張晶，何勝虎，王大新，錢陽,2，趙飛飛，周瑋

急性冠脈綜合征（ACS）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑奈＜敝匕Y，嚴重威脅患者的生命安全。急診行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是ACS的優選治療[1]，它能迅速開通梗死相關動脈（IRA）或嚴重病變血管，獲得最佳心肌灌注。隨著急診PCI的廣泛開展，ACS的搶救成功率明顯提高，病患死亡率顯著下降。然而，盡管介入治療挽救了大批患者的生命，二級預防治療中調脂治療后血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度也已經達標，但術后主要不良心血管事件（MACE）仍時有發生。為此，有學者提出心血管剩留風險的概念[2]，其中，殘粒脂蛋白-膽固醇（RLP-C）高水平是目前剩留風險中研究的熱點[3-5]。本研究旨在探討ACS行急診PCI患者RLP-C水平與MACE發生的相關性。

1 資料和方法

1.1 研究對象選擇江蘇省蘇北人民醫院心臟科住院的ACS并行急診PCI患者143例，包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高急性冠脈綜合征（NST-ACS）。其診斷及治療均符合中華醫學會心血管病學分會制定的《急性STEMI的診斷及治療指南》、《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》。研究納入標準：①年齡18～80歲；②由經驗豐富醫師行PCI，手術規范，無介入手術嚴重的并發癥；③患者本人對研究知曉，同意參加。剔除標準：①入院前正在使用可能影響血脂水平的藥物者；②嚴重肝腎功能不全者；③患者其他嚴重危及生命的疾?。ㄈ缧牧λソ?、呼吸衰竭、休克等）；④對阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類過敏者或既往使用上述藥物出現不良反應影響正常二級預防治療者；⑤拒絕參加本研究者。

1.2 研究方法所有患者介入術前均常規口服阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，均按標準技術完成球囊預擴張和支架植入術開通罪犯血管。入院后均給予口服阿司匹林100 mg qd、氯吡格雷75 mg qd或替格瑞洛90 mg bid、阿托伐他汀20 mg qn。

所有患者入院時檢測血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及RLP-C指標，其中RLP-C采用改良免疫沉淀法檢測。根據RLP-C水平分為高水平組（RLP-C≥9.78 mg/dl）（n=42）及低水平組（RLP-C＜9.78 mg/dl）（n=101）。

所有患者于術后1周、1月、3月、6月、1年通過電話、門診、再入院等方式進行定期隨訪，收集主要不良心血管事件（MACE），包括：心絞痛再發或加重、急性心肌梗死、心源性休克、心力衰竭、支架內血栓或原血管再次血運重建等。

1.3 統計學方法使用SPSS 23.0對數據進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間均數的比較采用t檢驗；計數變量以例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Spearman相關分析對RLP-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C與不良結局進行相關性比較。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較RLP-C低水平組與高水平組總膽固醇標準值（CHD）、LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），表1。

2.2 兩組術后12個月內MACE發生率比較術后12個月內，高RLP-C組心絞痛再發或加重、急性心肌梗死、心源性休克等MACEs發生率均明顯高于低RLP-C組，差異有統計學意義（P＜0.05），表2。

2.3 TG、CHD、HDL-C、LDL-C、RLP-C與MACE發生相關性分析通過Spearman相關分析研究TG、CHD、HDL-C、LDL-C、RLP-C與MACE發生的相關性，結果顯示，RLP-C與患者MACE的發生呈正相關，差異有統計學意義（P＜0.05）；TG、CHD、HDL-C、LDL-C與患者MACE發生無明顯相關性（P＞0.05），表3。

表1 高RLP-C組與低RLP-C組基線特征比較

表2 兩組術后12個月內MACE發生率比較（n，%）

表3 TG、CHD、HDL-C、LDL-C、RLP-C與MACE發生相關性分析

3 討論

PCI是ACS患者重要的治療手段，然而PCI術后仍有部分患者出現再發心絞痛、急性心肌梗死等，有的甚至需要再次血運重建，嚴重影響患者生存質量，加重其經濟負擔。目前，有學者提出心血管剩留風險的概念，其中，RLP-C是剩留風險研究的熱點。RLP是一種富含TG的脂蛋白，主要由IDL和VLDL組成，且獨立于LDL-C和HDL-C[6,7]之外。與其它含載脂蛋白B的脂蛋白一樣，RLP具有致動脈粥樣硬化的作用，其一旦在循環中數量增多或/和滯留時間過長，就有機會進入內皮下發揮類似于LDL的作用。例如Ⅲ型高脂血癥（即家族性異常β脂蛋白血癥），這是一種由于基因變異引起的富含甘油三酯脂蛋白（TRLs）清除障礙的疾病，患者的血脂紊亂主要表現為血清β-VLDL顆粒數增多，而LDL-C的水平基本正常，伴隨冠心病的風險顯著升高，且β-VLDL-膽固醇水平與冠心病的風險之間存在獨立顯著的正相關[8]。β-VLDL是肝細胞合成分泌的VLDL，由于介導肝臟攝取β-VLDL的蛋白發生基因突變，不能被肝細胞攝取及時清除而在血液中長時間滯留，實際上β-VLDL-膽固醇就是一種RLP-C[9]。這提示，殘粒脂蛋白是一種不亞于LDL的致動脈粥樣硬化脂蛋白。

當循環中TRLs生成過多或/和分解減少時，血清中的殘粒脂蛋白增加，增加的RLP-C可直接透過血管內皮，并且被內皮下的巨噬細胞和動脈中膜的平滑肌細胞直接吞噬形成泡沫樣細胞。隨著殘粒脂蛋白的增多，血管內皮下層的病理變化逐漸從脂質斑塊和脂肪條紋形成動脈粥樣硬化斑塊。然而，與經典LDL-C誘導的動脈粥樣硬化機制不同：殘粒脂蛋白的體積相對較大，并且通過與內膜下巨噬細胞表面上的蛋白多糖接觸而容易識別，同時可不通過氧化、乙?；刃揎椌湍鼙恢苯訑z取，從而轉變成泡沫細胞[10-13]，另一方面，殘粒脂蛋白中的TG在LPL作用下的分解為游離脂肪酸、甘油一酯等，這些代謝產物可以直接損傷局部組織、引發血管炎癥反應，趨化血中單核細胞遷移至內皮下轉化為巨噬細胞[14]。因此，檢測血中殘粒脂蛋白尤其是RLP-C的水平對評估已血運重建的PCI后患者心血管剩留風險具有重要的臨床意義[15-17]。近年來，很多循證學證據支持血清中RLP-C水平升高是冠心病的獨立危險因素，會增加心肌梗死、缺血性心臟病等心血管疾病風險，這種作用在非空腹狀態尤為明顯[18-20]。

急診PCI后的患者冠狀動脈血管內皮已受相關手術機械可能導致的損失，內皮的滲透屏障作用發生改變，滲透性增加，若此時血液中RLP-C呈較高水平，可能會滲透至內皮下被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，此外，RLP-C可直接進入動脈內膜，導致膽固醇在局部積聚，產生動脈粥樣硬化。有研究表明RLP，而不是LDL，被發現是血漿中主要的氧化脂蛋白，與LDL相比，RLP在血漿中更容易氧化，氧化后的RLP和LDL具有相似的促炎和致動脈粥樣硬化作用[21]。因此內皮損傷后，高水平的RLP-C可能會導致動脈壁炎癥產生，炎癥刺激的持續存在可能導致血管平滑肌細胞過度增殖和新內膜增生，導致內膜發生改變，加重內皮損傷，進而導致術后患者心血管事件的發生率提高[22]。

本研究選擇ACS行急診PCI患者作為研究對象，通過監測其RLP-C水平及其它相關指標，并對患者進行密切隨訪，進一步表明高水平RLP-C的患者術后心絞痛、再發心肌梗死、心源性休克等MACE的發生率顯著升高，與主要不良心血管事件有獨立相關性。鑒于高水平RLP-C對ACS行PCI術患者預后有不良影響，值得進一步研究及積極進行臨床干預。