腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑在心力衰竭患者中的應用對比研究

吳金春，蘇曉靈，李衛，張曉菲，劉彥民，魏曉娟

慢性心力衰竭（心衰，CHF），是臨床常見且嚴重危害健康的心血管疾病之一，被稱為心血管疾病領域“最后的戰場”[1]。近年來，隨著臨床及基礎研究的深入，尤其是器械植入治療心衰的成功應用，其治療取得了令人矚目的成績，但不可否認，藥物仍是治療心衰的基石，慢性心衰的死亡率仍處于較高水平[2]。2014年歐洲心臟病學會（ESC）年會正式公布了PARADIGM-HF試驗的結果[3]，該研究對比了血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI）和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物對慢性心力衰竭死亡率和發病率的影響。結果表明，服用新型ARNI藥物治療的CHF患者與服用ACEI類藥物依那普利的患者相比，心衰住院與心血管死亡事件均顯著降低，這是最新心衰治療界一令人驚喜的研究結果，將給全球心衰患者帶來福音。依據最新指南推薦，結合患者病情，在知情同意情況下，我院自2017年12月開始對部分射血分數下降慢性心衰患者進行腦啡肽酶抑制劑治療，部分患者選擇血管緊張素受體拮抗劑治療，對比兩組患者治療前后的相關臨床指標及分析評估，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究方法選取2017年12月至2019年12月于青海省人民醫院接受治療的284例CHF患者（NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級），分為腦啡肽酶抑制劑應用組和血管緊張素受體拮抗劑應用組，各142例，兩組患者在規范應用倍他樂克及螺內酯等基礎治療上，分別予以腦啡肽酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑治療，根據癥狀、血壓情況，調整其藥物治療量，并逐漸滴定至目標靶劑量。觀察患者治療前及治療后3個月的收縮壓、舒張壓、心率、心輸出量（CO）、左室舒張末期容積（LVEDD）、左室射血分數（LVEF）、6分鐘步行試驗（6WMT）、血腦鈉肽（BNP）等相關指標，對其進行分析。本研究均取得患者知情同意，并簽署知情同意書。本研究采用的腦啡肽酶抑制劑為“諾欣妥”（沙庫巴曲纈沙坦鈉片100 mg，北京諾華制藥），血管緊張素受體拮抗劑為“安博維”（厄貝沙坦片150 mg，賽諾菲杭州制藥）。本研究無利益沖突。

1.2 一般資料本研究共納入了284例NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的心衰患者，納入標準[4,5]：①心衰診斷參照2016ESC心衰診斷及治療指南及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》；②年齡18～80歲；③心功能（NYHA分級）在Ⅱ～Ⅳ級之間；④左心室射血分數（LVEF）≤40%、BNP≥150 pg/ml或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥600 pg/ml。主要排除標準：①慢性腎病、肝臟、肺病、大腦等重要器官功能障礙者；②嚴重感染者、惡性腫瘤、內分泌疾病及其他明確、嚴重內外科疾病患者。采用序號奇偶數數字將其分為兩組。諾欣妥組：男性76例（53.5%），女性66例（46.5%），平均年齡（58.64±9.28）歲；安博維組：男性82例（57.7%），女性60例（42.3%），平均年齡（58.03±9.26）歲。兩組在治療期間，腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管神經性水腫等影響治療的安全性終點方面無顯著差異。經統計分析，提示治療前兩組間的基線資料具有可比性（P＞0.05）。

1.3 方法

1.3.1 口服藥物兩組患者在規范應用倍他樂克及螺內酯等治療基礎上，按分組分別予以腦啡肽酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑治療。起始劑量諾欣妥組50 mg、2/d口服，安博維組150 mg、1/d口服。根據癥狀、血壓情況，調整用量，并逐漸滴定至目標靶劑量（諾欣妥200 mg、2/d；安博維300 mg、1/d）。觀察12周以上，定期隨訪，并觀察相關指標。

1.4 觀察指標患者在治療前及治療3月后收集收縮壓、舒張壓、心率、CO、LVEDD、LVEF、6WMT、BNP等相關指標。

1.4.1 收縮壓、舒張壓、心率采用水銀血壓計測量血壓。測量前患者保持情緒穩定，測壓時間隔1 min再測量一次，取兩次血壓的平均值記錄，并記錄心率。

1.4.2 CO、LVEDD、LVEF經由經驗豐富的同一名高年資彩超科醫師通過Philipps iE33彩色多普列超聲診斷儀測定，探頭頻率1～5MHz。心臟超聲數據收集LVEDD、LVEF、左室流出道內徑（LVOT）。

1.4.3 6WMT參照Guya tt G方法對所有入選人員治療前及治療3月后進行的6WMT[6]。在預設的安靜、空氣流通的長30 m的病區走廊中來回行走，以計時器計算時間，測量步行距離。實驗前后，記錄心率、血壓及呼吸頻率，監測生命體征并記錄。

1.5 統計學處理采用SPSS 19.0統計學軟件處理數據。計量資料符合正態分布采用（）表示，不符合正態分布采用中位數與四分位數[M（P25，P75）]表示；計數資料采用率或構成比（%）表示。為保證治療前后同一變量描述一致、檢驗方法一致，除年齡采用（）來描述外，其他計量資料全部采用中位數與四分位數[M（P25，P75）]表示。計量資料兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗、Wilcoxon配對秩和檢驗及Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本信息的比較兩組年齡、性別比較無統計學差異（P＞0.05），提示治療前兩組間的基線資料具有可比性。

2.2 腦啡肽酶抑制劑組治療前后臨床指標的比較與治療前相比，腦啡肽酶抑制劑組治療后的心率降低、CO升高、LVEDD縮小、LVEF升高、6 min步行試驗距離增加、BNP降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。而收縮壓及舒張壓在治療前后均無統計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.3 血管緊張素受體拮抗劑組治療前后臨床指標的比較與治療前相比，血管緊張素受體拮抗劑組患者治療后的心率降低、CO升高、LVEDD縮小、LVEF升高、6 min步行試驗距離增加、BNP降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。而收縮壓及舒張壓在治療前后均無統計學差異（P均＞0.05）（表2）。

2.4 治療前兩組之間臨床指標的比較治療前兩組患者的收縮壓、舒張壓、心率、CO、LVEDD、LVEF、6MMWT、BNP等差異無統計學意義，提示治療前兩組具有可比性（表3）。

2.5 治療后兩組之間臨床指標的比較治療后腦啡肽酶抑制劑組6 min步行試驗優于血管緊張素受體拮抗劑組[（550.0（421.0，623.5） vs.（450.0（380.0，520.0）]、P=0.006，差異具有統計學意義，其他指標無統計學差異（P均＞0.05）（表4）。

3 討論

本研究發現，腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑兩組內治療前后相比較，HR、CO、LVEDD、LVEF、6MWT、BNP等指標有統計學差異，而收縮壓及舒張壓在治療前后無統計學差異；兩組間治療前后比較，腦啡肽酶抑制劑組6 min步行試驗優于血管緊張素受體拮抗劑組（P=0.006），其他臨床指標均無統計學差異，提示腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑在治療心衰時均有較好的療效，且腦啡肽酶抑制劑組效果更佳。究其原因發現，腦啡肽酶抑制劑組包含腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲（AHU377）和ARB類藥物纈沙坦，一方面可抑制腎素-血管緊張素系統，另一方面通過抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質素等內源性血管活性肽的降解，兩條通路均能夠產生對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、鈉潴留和適應性重構等病理生理學改變的作用[7]。

《中國心血管病報告2018》指出[5]，我國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段，心血管病死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病，其中心衰450萬。而心衰是多種心血管疾病的嚴重和終末階段，如何改善患者癥狀、降低心衰患者死亡率、延長患者生存時間仍是心衰研究的熱點和難點[8,9]。經過近30年的探索研究及應用，心衰的藥物治療方面取得了令人矚目的成績，PARADIGM-HF研究顯示[10]，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）使心衰患者的病死率下降接近20%，慢性心衰的生存率有所提高，但死亡率仍處于高水平，約50%的患者在診斷后5年內死亡。諾欣妥是第一個獲得成功的ARNI類藥物，該藥物在抑制血管緊張素的同時也能夠加強內源性利鈉肽的血管舒張作用，這也是該藥物被寄予心衰治療新希望的主要原因[11]?；谝陨涎芯?，2016ESC心衰指南、2017ACC/AHA/HFSA心衰指南、以及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》等[5,12]，均推薦在無禁忌癥的射血分數降低的心衰患者應用諾欣妥，能夠更有效降低心血管死亡或心衰住院風險，亦能降低全因死亡風險，改善癥狀和體力，提高患者生活質量。查閱相關文獻提示，腦啡肽酶抑制劑具有較好的安全性和耐受性，與使用ACEI類藥物相比，該藥不增加嚴重血管性水腫的風險，且發生腎功能損害、高血鉀、咳嗽等不良反應的概率較低，對基礎心率和血肌酐的影響也較小，但出現癥狀性低血壓的風險升高[13,14]。在該研究中，我們也發現了幾例患者在小劑量應用腦啡肽酶抑制劑后出現血壓明顯下降，觀察一段時間后血壓仍偏低，以小劑量維持治療，無法加量至說明書推薦的靶劑量，但LVEF值明顯上升。也有部分研究顯示[15]，對高血壓合并腎功能不全患者，使用腦啡肽酶抑制劑在安全性和療效方面均優于纈沙坦（ARB），能夠顯著改善患者預后，延緩腎病進展。在改善心室重塑方面，應用腦啡肽酶抑制劑在左心室（LV）功能和逆向重構方面得到改善[16]，近期有臨床研究表明，腦啡肽酶抑制劑除了改善左室功能外，對改善右心室功能也有效果[17]。就目前來講，不論何種類型心衰，降低遠期死亡率、改善患者長期預后一直是心衰基礎及臨床研究的核心和熱點。通過臨床實踐發現問題，尋找循證醫學證據，反思指南與實踐的差距并進行個體化調整，讓患者最佳獲益，是需要長期進行的工作。

表1 腦啡肽酶抑制劑組治療前后臨床指標的比較M（P25，P75）

表2 血管緊張素受體拮抗劑組治療前后臨床指標的比較M（P25，P75）

表3 治療前兩組之間臨床指標的比較M（P25，P75）

表4 治療后兩組之間臨床指標的比較M（P25，P75）