兒童溶血尿毒綜合征4例報道并文獻回顧

肖書娜 夏治 程穎 李勇 石步云 湯文 朱松柏 秦晨光 許慧 黃成姣

湖北省婦幼保健院兒童重癥醫學科，武漢 430000

溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是由多種病因引起血管內溶血的微血管病，屬于血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)的一種，臨床以微血管性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)、血小板減少和急性腎衰竭為主要表現[1]。臨床可分為兩種類型即感染相關的 HUS(又稱典型HUS)和非典型HUS(atypical HUS,aHUS)，后者指家族性或特發性補體替代途徑調節異常所致HUS。據估計，每年每百萬成年人中有2人和每百萬兒童中有330人發展為HUS[2]。aHUS更罕見，發病率為五十萬分之一。不同分型，臨床預后不同。典型HUS病死率低于5%，但20%～30%可伴有不同程度腎功能不全。aHUS預后較差，超過50%的患者會進展至終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)，死亡率高達25%[3]。本文對我院4例HUS患兒進行分析總結，為臨床診療提供參考。

病例資料

一、一般資料

病例納入2017年5月至2020年4月4例溶血尿毒綜合征患兒，均符合診斷標準。年齡7個月～10歲，年齡范圍(4.4±4.8)歲，均為男性，1例典型HUS，3例aHUS，其中一例aHUS患兒(例4)其母因妊娠誘發HUS，進展為尿毒癥，持續透析治療，余3例均無家族史。(表1)

表1 患兒一般情況、主要癥狀及輔助檢查

二、臨床特殊表現

本組4例患兒，前驅癥狀包括發熱(3例)、咳嗽(2例)、嘔吐(2例)合并中樞神經系統癥狀(譫妄、抽搐)1例，3例患兒合并高血壓。所有患兒均出現黃疸、貧血、深茶色尿，輔助檢查提示血小板降低及腎功能損害，存在HUS三聯征。尿常規：尿隱血(+++)，尿蛋白(++～+++)，C3均降低，3例C4降低。血尿素氮峰值為15～34(24.2±7.0)mmol/L，血肌酐峰值為104～432(236.4±131.7)μmol/L(圖1)，血小板最低值為19～37(27.2±6.6)×109/L(圖2)，乳酸脫氫酶最高值為1561～2258(1 880.6±339.7)U/L。4例患兒血涂片均可見破碎紅細胞，網織紅細胞升高，Coombs試驗陰性，所有患兒腎臟超聲示雙腎體積增大、回聲增強，例1患兒大便O157陽性，余3例患兒大便培養，O157均為陰性。血氨基酸串聯質譜、尿有機酸結果正常。自身免疫性抗體篩查(抗核抗體、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體等)均為陰性。2例患兒入院后出現少尿，液體超載；2例患兒尿量尚正常，其中1例患兒出院10個月后患兒再次入院。4例患兒家屬均拒絕行腎臟穿刺活檢術。

圖1 各病例血肌酐變化

圖2 各病例血小板變化

三、治療及轉歸

4例患兒診斷明確后立即啟動血漿轉換(plasma ex change,PE)治療，其中3例因少尿、肺水腫進行連續性血液透析濾過/血液透析治療。所有患兒均予以低分子肝素(75～100 U·kg-1·次-1，Q12h)，尿激酶(4000～1萬U/次，Q8h)，甲潑尼龍(12～20 mg·kg-1·d-1)，輸注洗滌紅細胞，輸注血小板、血漿、冷沉淀、降壓等治療。3例患兒機械通氣。

2例患兒好轉，1例復發，1例患兒死亡。例4 患兒入院后予PE治療5次(600 mL/次)，因反復出現肺水腫、肺出血，采取間斷機械通氣17 d，連續性腎臟替代治療340.16 h(每周1～3次不等)，血尿素氮、血肌酐均未恢復(出院時血尿素氮 11.1 mmol/L，血肌酐78 μmol/L)，治療68 d放棄治療、拔除氣管插管2 h后死亡?；純夯驗門HBD突變，c-151G>T，雜合突變。(表2)

表2 患兒治療及轉歸

討 論

溶血尿毒綜合征是小兒急性腎衰竭常見原因之一，典型病例常有前驅胃腸道癥狀。非典型病例部分有家族史，且易復發，病死率高。近年來，采用血漿置換和透析等綜合療法，病死率明顯下降。感染、藥物、結締組織病、器官移植、妊娠、代謝異常等因素可誘發溶血尿毒綜合征，典型HUS主要指腹瀉相關HUS(Shiga toxin-producing Escherichia coli，STEC-HUS)，由產生志賀毒素的腸出血性大腸桿菌(E.coli，EHEC)感染引起細菌性腸炎，其中O157：H7為主要致病原。

例1患兒腸道感染癥狀起病，入院時腎功能正常，3 d后出現少尿、溶血性貧血、血小板減少、急性腎損傷，大便O157為陽性，診斷為STEC-HUS，患兒全外顯子基因檢測示THBD雜合突變，c.446G>T，為錯義突變，生物學意義為三級，致病性不確定，且基于患兒臨床特征，起病急驟、腹瀉、血便，經治療，血涂片第18天未見破碎紅細胞，復查C3恢復正常，隨訪3年患兒身體狀況良好，支持STEC-HUS診斷。另3例患兒病初發熱或咳嗽，亦為感染起病，但無明顯腹痛、便血，例2患兒起病時有皮膚紫癜，住院期間反復鼻出血。3例患兒均具備HUS三聯征，腎臟為主要受累器官，乳酸脫氫酶顯著升高，C3均不同程度下降，血涂片可見破碎紅細胞，網織紅細胞升高，尿隱血陽性，Coombs試驗均為陰性，骨髓細胞學檢查排除惡性血液病等，無服用特殊藥物史，診斷為aHUS。同典型HUS一樣，以血小板減少、微血管溶血性貧血、腎衰竭為主要表現。臨床表現還包括中樞神經系統病變、心力衰竭、呼吸系統疾病、小腸結腸炎、高血壓和其他導致多器官多系統功能障礙的狀況。本組3例aHUS中，例2未行相關補體因子檢測，但例2起病無腹瀉，臨床進展緩慢；例4有家族遺傳史，且血液凈化治療效果欠佳，均診斷為aHUS。

aHUS較HUS病情進展迅速、更易導致多臟器損害且有復發可能，例3合并神經系統癥狀(譫妄、抽搐)，TMA神經系統異常是由于腦微循環血小板血栓形成，最常見意識模糊和精神異常，且呈一過性、反復性或多樣性與多變性的特征，頭顱CT或MRI檢查多無異常發現。該患兒行PE及使用免疫抑制劑有效。但復發后癥狀較初次加重，且累及心、肺、中樞神經系統等臟器損傷。復發性TMA比初發TMA起病更突然，臨床表現更嚴重，全身受累率更高[4]。例4患兒行PE 6次，血肌酐、血尿素氮持續高于正常，第30天開始連續性腎臟替代治療/血液透析治療 1～3次/周，腎功能未逆轉，且合并心、肺、胃腸道、凝血功能等多臟器功能損害，需持續透析治療，PE治療未能控制病情。

aHUS既可以散發，也可以呈家族聚集性，大約20%病例具有家族遺傳背景，與補體基因的特定突變有關。截至2015年，全球共報道了7個補體成分和補體調節基因的先天性遺傳異常，即H因子(complement factor H，CFH)、I因子(complement factor I，CFI)、膜輔助蛋白(membrane cofactor protein，CD46/MCP)、C3(component 3)、B因子(complement factor B，CFB)、補體因子H相關蛋白(complement factor H related protein,CFHR)、血栓調節蛋白(thrombomodulin，THBD)和二酰甘油激酶(diacylglycerol kinase ε，DGKE)，另外纖溶酶原(plasminogen，PLG)基因突變和INF2(inverted formin 2)也與aHUS發病有關。編碼補體調節相關蛋白基因突變導致補體旁路途徑過度激活，增加aHUS易感性。THBD是一種內皮糖蛋白，存在于全身所有血管中。在目前報道的aHUS患者中，5%存在THBD編碼基因突變，在幼兒中比例更高，提示發病較早。

本組4例患兒，例1患兒全外顯子基因檢測示存在THBD雜合突變，c.446G>T，為錯義突變，生物學意義為三級，致病性不確定，且基于患兒臨床特征，起病急驟、腹瀉、血便。經治療，隨訪3年患兒身體狀況良好，支持STEC-HUS診斷。例3患兒血清學檢測CFHR顯著升高，基因檢測示CFHR1雜合缺失，文獻報道：意大利154例aHUS患者中，7例(4.5%)存在CFHR基因雜合重排[5]。有學者發現CFHR1缺乏更能誘導產生H因子自身抗體，但其機制尚未明確，該患兒H因子抗體(CFHR)顯著升高，同時存在CFHR1雜合缺失，與文獻報道一致。例4患兒遺傳了其母的THBD雜合突變，反復PE、連續性腎臟替代治療/血液透析治療68 d，腎功能未恢復，最終放棄治療死亡。其母基因分析為THBD相關aHUS，診斷為妊娠相關aHUS(THBD突變)，目前腎功能衰竭，尿毒癥期，透析治療?；純鹤儺惾旧w為雜合突變，來源于母親，符合疾病顯性遺傳模式，位置為chr20.23030292，c.-151G>T，致病性為不確定。目前報道的早發、遺傳相關aHUS預后較差。體外研究發現，THBD與CFH和C3b結合，通過加速CFI介導的失活來負調控補體C3b，C3b在輔助因子存在下，從而減弱替代補體級聯的激活[6]。THBD是補體系統的負調節劑，THBD的突變可能有助于aHUS的進展。我們對THBD進行體外活性測定，-151G為啟動子位點，-151G>T，-151G>A，-151G>C轉錄水平不會影響基因表達，但蛋白質空間結構異?？赡軐е碌鞍坠δ墚惓?。因此，需進一步驗證此突變位點與aHUS致病性的相關性。文獻報道：超過60% aHUS與C3、C4、CFH、CFI、MCP、抗CFH抗體(CFHR)以及CFH、CFI、MCP、CFB和C3突變有關，多為雜合突變且存在不完全外顯特點，基因篩查是直接、有效地排查手段。那些具有家族性aHUS病史的孕婦，建議產前行全外顯子基因篩查，實現優生優育。

HUS為危及患兒生命的危重癥，一旦患兒出現TMA癥狀時，醫師應當開始如下經驗性治療，主要包括控制體液和電解質、控制血壓、抗凝、抗感染、糾正貧血以及支持治療急性腎損傷。洗滌紅細胞、血小板輸注非HUS常規治療，本組4例患兒行血液凈化治療前，血小板絕對值均低于20×109/L，且2例合并活動性出血(例2皮膚紫癜、淤血，例4肺出血、消化道出血)，予以輸注血小板治療。4例患兒中3例予以輸注洗滌紅細胞，因其重度貧血及低氧，予以輸注洗滌紅細胞，提高血紅蛋白攜氧能力。治療同時，篩查ADAMTS 13排除TTP，篩查補體相關調節蛋白，一旦確診aHUS，應在24 h 內開始PE治療[7]。PE可去除自身抗體和過度活化的補體成分(異常的補體調節蛋白和抗CFH抗體)，同時補充正常補體調節蛋白。本組3例aHUS患兒中，例1、例2、例3患兒PE治療效果顯著(見圖3、圖4，血液凈化前、后生化指標對比)，例3患兒CFHR升高，行血漿置換可去除血液循環中升高的CFHR，補充正常人的H因子、I因子，減輕補體旁路途徑過度活化。例4患兒PE治療效果欠佳，低齡為其中一個因素，另外推測患兒為THBD基因突變，血漿中無升高的CFHR抗體，僅能置換出過度活化的補體成分。Loirat等[8]總結了THBD相關aHUS經PE治療的緩解率為60%，40%死亡或進入ESRD，且家族性aHUS患者預后差，ESRD或病死率為50%～80%。本例患兒腎功能不全持續進展，少尿，透析依賴，最終因放棄治療死亡。因此，嬰兒是aHUS患者的一個特殊亞群，疾病進展迅速，死亡率高，在PE治療病情緩解不明顯時，應盡早尋找其他可行有效的治療方法。

根據2009年的歐洲兒科研究小組的指導方針[9]提出aHUS的一線治療為依庫珠單抗(eculizumab)?；颊吲R床診斷為aHUS后，應考慮使用依庫珠單抗治療[10]。依庫珠單抗是一種針對C5的高親和力單克隆抗體，可阻斷C5的裂解，阻斷膜攻擊復合物MAC的形成，對遺傳性和獲得性aHUS 患兒均有效，特別適用于PE無效或PE依賴的預后較差的aHUS患兒[11]。有研究表明，對于不同原因導致aHUS，伴或不伴基因突變或自身抗體，依庫珠單抗可通過C5阻斷末端補體激活以改善補體過度活化，患者均可獲益[12]。2011年依庫珠單抗已在美國和歐盟地區批準用于aHUS 的治療[13]。但因其費用昂貴使用受到限制，中國大陸地區尚未臨床推廣。本組例4患兒，若早期應用依庫珠單抗，可能有助于延緩腎功能進展。

綜上所述，兒童HUS起病急驟，尤其是aHUS病情兇險，臨床表現多樣，盡早行PE療效顯著。但對于低齡、有家族史、補體基因異常的患兒，PE治療可能無效。提倡盡早采用有效治療方法如依庫珠單抗以減少并發癥和降低死亡率，但仍需大型臨床試驗進一步驗證療效及安全性。對于有家族史的患兒，建議其母孕期行產前篩查，指導優生優育。

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