益肺解毒法對奧希替尼治療老年EGFR T790M突變晚期肺腺癌女性患者預后的影響

馬敏 隗?；?(濟南市第三人民醫院，山東 濟南 250132)

表皮生長因子受體(EGFR)屬于肺腺癌的常見突變類型，針對EGFR T790M突變陽性的肺腺癌患者已有諸多靶向藥物治療方案，如厄洛替尼、奧希替尼等，但隨著這些靶向藥物在臨床的大范圍使用，使得奧希替尼獲得耐藥性已成為現階段臨床面臨的巨大挑戰〔1,2〕。為控制老年EGFR T790M突變晚期肺腺癌患者疾病進展，延長患者生存時間，探尋新的治療思路已成為國際抗癌聯盟亟待解決的問題。祖國醫學認為腫瘤發生的病機為病理產物郁結、壅滯造成氣血運行不暢，治療應以扶正祛邪、化痰散結、清熱解毒原則為主〔3,4〕。

研究顯示〔5〕，肺腺癌患者可通過手術或放化療，但對于部分治療失敗患者可從靶向治療中獲益，同時也可從中醫輔助性治療中得到獲益。本研究擬分析奧希替尼聯合祖國醫學對老年EGFR T790M突變晚期肺腺癌女性患者的治療價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取濟南市第三人民醫院2017年1月至2019年5月收治的100例老年女性EGFR T790M突變晚期肺腺癌患者，根據患者及家屬選擇的治療方案分組，其中選擇常規保肝保腎后使用奧希替尼的40例為對照組，常規保肝保腎后使用奧希替尼+益肺解毒法的60例為觀察組。對照組年齡60～78歲，平均(69.12±2.25)歲；腫瘤分期：ⅢB期6例，Ⅳ期34例；體力狀況評分0～2分，平均(1.35±0.46)分；吸煙18例。觀察組年齡60～80歲，平均(69.52±2.37)歲；腫瘤分期：ⅢB期9例，Ⅳ期51例；體力狀況評分0～2分，平均(1.23±0.38)分；吸煙27例。兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，有可對比性。

1.2中醫診斷 符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》〔6〕中相關診斷，主證：咳嗽胸痛、痰少，次證：胸悶、口干，舌質脈象：舌質暗紅，苔黃膩，脈細滑。

1.3入選標準 納入標準：①滿足上述中醫診斷標準且經辨證分型均為陰虛內熱型；②肺腺癌患者均經臨床病理組織確診；③年齡≥60歲的女性肺腺癌患者；④預期生存時間≥6個月；⑤EGFR基因檢測顯示20外顯子的T790M突變；⑥患者及其家屬均知曉本次研究目的均自愿簽署知情同意書。排除標準：①易過敏體質患者；②合并其他部位原發性腫瘤患者；③既往接受過抑制T790M突變藥物的治療；④多臟器失功及骨髓功能障礙者；⑤合并認知功能障礙，無法順利配合研究者。剔除標準：研究中途因個人原因主動退出者、因病情突變導致死亡者。

1.4方法 觀察組：采用奧希替尼聯合清熱解毒法聯合治療，清熱解毒法即口服清熱解毒方劑，方劑組成：天冬15 g、北沙參 30 g、石上柏30 g、麥冬15 g、太子參15 g、鱉甲 15 g、白花蛇舌草30 g、夏枯草30 g、澤漆30 g、貓爪草30 g、制南星30 g，將上述中藥材混合加水煎服，早晚各一次，1劑/d。奧希替尼(AstraZeneca AB，生產批號：20171206/20190215，規格：80 mg/片)80 mg/次，于早飯后30 min口服，1次/d，治療過程中密切觀察患者毒副反應現象，并給予患者保腎、保肝等治療。對照組：給予患者奧希替尼80 mg/次治療，于早飯后30 min口服，1次/d，治療過程中密切觀察患者毒副反應現象，并給予患者保腎、保肝等治療。

1.5評價指標 ①近期療效：治療后1個月，依據臨床肺部CT復查結果聯合世界衛生組織(WHO)實體瘤療效評價標準〔7〕判定近期療效，完全緩解：靶向病灶全部消失；部分緩解：基線病灶長徑和減少超過30%；病情穩定：基線病灶長徑和減少不足30%或增加不足20%；病情進展：新的病灶出現，基線病灶長徑總和增加超過20%。臨床獲益率=完全緩解率+部分緩解率+病情穩定率；客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率。②生存時間：治療結束后所有患者完成12 個月的隨訪，隨訪方式：家庭訪視、電話隨訪、門診復查，并記錄各患者生存時間，若隨訪期間有患者死亡則對其隨訪終止。③毒副反應：治療過程中監測是否出現如下毒副反應：骨髓抑制(血小板下降、中性粒細胞減少、白細胞減少)、肺間質炎癥、皮疹、Q-T間期延長、胃腸道反應(惡心嘔吐、腹瀉)等。

1.6統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗及Kaplan-Meier生存函數檢驗。

2 結 果

2.1兩組近期療效對比 治療后1個月，兩組客觀緩解率差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組臨床獲益率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效對比〔n(%)〕

2.2兩組生存時間比較 觀察組平均生存時間為(11.78±0.08)個月，對照組為(10.98±0.30)個月，兩組差異有統計學意義(t=19.703，P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

2.3兩組毒副反應比較 兩組胃腸道反應、骨髓抑制、肺間質炎癥、皮疹及Q-T間期延長發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組毒副反應對比〔n(%)〕

3 討 論

伴隨臨床對腫瘤病灶驅動基因及其對應藥物研究的不斷深入，使得個體化分子靶向治療取得前所未有的成績，尤其是合并肺癌驅動基因突變的患者，如EGFR T790M突變、基因融合等，針對性受體酪氨酸激酶抑制劑治療價值較為顯著〔8〕。但單一的靶向治療藥物容易出現劑量限制性毒性，長期應用治療效果可能難達預期。

奧希替尼是第 3代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，該藥親和力高，特別是對EGFR T790M突變的肺腺癌患者親和力更高，奧希替尼作為唯一一個被批準上市的3代酪氨酸激酶抑制劑，藥物中丙烯酰胺基與EGFR基因催化域中ATP結合位點邊緣的C797形成共價結合，繼而不可逆結合特定的EGFR突變形式，抑制酪氨酸激酶發生磷酸化，激活EGFR靶點，繼而在阻斷EGFR下游信號通路的信號表達的同時，使得EGFR同源二聚化也受到阻斷，誘導T790M突變細胞死亡，最終達到抑制癌細胞增殖、進展的目的〔8,9〕。益肺解毒方主要是針對肺腺癌患者病機、癥候特征及病因等制定，祖國醫學認為肺腺癌主要病理變化為血瘀氣滯、痰阻、熱毒，靶向化療方案的實施容易損耗機體陰液，侵犯正氣，在獲得療效的同時，容易造成患者氣陰兩虛，鑒于此，在給予肺腺癌EGFR T790M突變患者奧希替尼治療的同時，考慮給予患者清熱解毒、養陰益氣的治療方案尤為必要〔10,11〕。

本研究結果表明益肺解毒方聯合奧希替尼可顯著提高老年EGFR T790M患者近期療效，延長患者生存時間。本研究采用的益肺解毒方屬于經驗方，方劑由天冬、北沙參 、石上柏、麥冬、太子參、鱉甲 、白花蛇舌草、夏枯草、澤漆、貓爪草、制南星多種中藥材組成，各藥材均發揮不同作用，其中天冬性寒，歸腎經與肺經，具有養陰潤燥、潤肺生津的功效，臨床常用于燥熱咳嗽、熱病傷津等疾病治療〔12,13〕。北沙參祛痰止渴、清肺養陰、益胃生津、補肺陰、清肺火，臨床常用來治療癆咳痰血等癥狀；石上柏具有解毒止痛、清肺止咳、清腫抗癌等作用，臨床常用來治療各種癌癥，如肺癌、咽喉癌等；麥冬性甘微寒，歸肺胃經，具有養陰生津、滋陰補肺等功效，此外麥冬還可提高機體抵抗力；太子參性甘微苦，入肺經、脾經，具有益氣生津之效，臨床常將其用于治療疲乏無力、氣虛體弱者；鱉甲味咸性寒，主要歸于肝腎經，具有滋陰潛陽、軟堅散結、退熱除蒸的作用，常用來治療陰虛陽亢、陰虛發熱者；白花蛇舌草味甘性寒，具有利濕清熱、解毒散瘀、抗腫瘤等功效，臨床將其用來治療肺熱咳喘、扁桃體炎、癌癥等治療；夏枯草味苦性寒，歸肝、膽二經，具有清熱去火、明目清肝、解毒殺菌的功效，臨床常將其用在清肝火、名目的治療中；澤漆具有解毒殺蟲、化痰止咳、行水消腫、化痰散結等作用；貓爪草具有解毒消腫、止咳化痰、消炎抑菌、防治腫瘤、增強免疫力的作用；制南星味苦、性溫，入肺、脾經，具有燥濕化痰、散結消腫、祛風止痙等功效〔14〕。清熱解毒方融合了上述各種中藥材的主要功效，注意彼此配伍禁忌，共同作用于機體，使得EGFR T790M突變的肺腺癌患者臨床癥狀得以緩解。

現代藥理機制顯示，清熱解毒方具有多種作用，①抗病原微生物：濃度相對較高時，對機體腸道中的常見菌群如金黃色葡萄球菌、變形菌、大腸菌等均具有不同程度的抑制作用；②抗腫瘤：因藥方的清熱解毒作用，可有效控制腫瘤病灶周圍炎癥與感染，清熱解毒方劑可對機體免疫功能產生促進作用，其中方劑中太子參可顯著提升機體中白細胞計數，特別是某些因化放療造成的白細胞降低等具有防治效果；③抗炎：益肺解毒方劑中諸多中藥材具有不同程度的解毒、解熱、益肺作用，各種中藥材在機體中發揮協同作用，共同作用于機體，發揮療效〔15,16〕。本研究結果還表明清熱解毒方聯合奧希替尼治療安全性較好。西醫放化療時，采用分子靶向治療，作用靶點專一性強，因此抗腫瘤效果較好，但同時給機體帶來的副反應也較大，如骨髓抑制、神經系統、肝腎抑制等方面，此外長時間用藥還會出現耐藥性，在此基礎上聯合中藥方劑治療，在緩解單純靶向治理帶來的毒副反應的同時，對改善腫瘤病灶微環境、提高藥物敏感性等方面均具有顯著作用〔17,18〕。清熱解毒方雖在臨床治療肺癌及其相關癌癥中被廣泛應用，但搜索大量相關文獻顯示，有關清熱解毒法對肺腺癌中醫辨證分型、癥候方面尚未形成統一認知，總體上仍處于探索階段〔12～15〕，鑒于此，清熱解毒方是否可以被選擇性的運用在惡性腫瘤的防治中，仍需要在未來開展大量的相關研究加以說明，以期為臨床相關癌癥的治療提供幫助。

綜上，清熱解毒法聯合奧希替尼治療老年EGFR T790M肺腺癌患者，近期療效顯著，可延長患者生存時間，且安全性尚佳。