肢體隔離熱灌注化療治療惡性黑色素瘤局部臨床療效的影響因素分析

齊江華 梁福東 劉利兵 李儒家 梁鵬

甘肅省腫瘤醫院，甘肅 蘭州730050

惡性黑色素瘤目前發病人數每年以3%～5%的增速增長，成為全球增速最快的惡性腫瘤，其發病率占皮膚腫瘤第三位［1］。依據國內外惡性黑色素瘤治療指南指導原則，主要治療方法是依據腫瘤臨床分期選擇手術切除病灶并聯合相關藥物治療［2］。由于惡性黑色素瘤惡性程度極高，易早期轉移，預后差，患者長期生存率低，局部手術切除及藥物治療往往難以起到理想的臨床效果［3］。目前國際上對部分惡性黑色素瘤患者行肢體隔離熱灌注化療術（hyperthermic isolated limb perfusion，HILP），取得了良好的臨床效果，并已寫入惡性黑色素瘤治療指南之中［4］。盡管HILP在治療惡性黑色素瘤方面取得了理想的臨床療效，但由于這種手術操作流程復雜，環節多，對術者的手術技巧有較高的要求，目前開展這項手術的國家和地區并不多，并且臨床療效受到多種因素的影響，針對其臨床效果尤其是腫瘤病灶局部治療效果的研究并不多見［5］。本研究針對我科多年HILP患者病歷資料及治療經驗，統計患者年齡、性別、灌注溫度、藥物種類等因素，分析其對患者局部腫瘤病灶療效及腫瘤細胞壞死率的作用效果，作為患者治療方案選擇及判斷臨床預后的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2002年1月至2020年6月我院治療及隨訪病歷資料相對完整行HILP的惡性黑色素瘤患者97例。其中男性59例，女性38例；年齡45～72歲，中位年齡65歲；TNM分期為Ⅱa期20例，Ⅱb期41例，Ⅱc期36例。將選取的患者按年齡分為高（＞60歲，16例），中（50～60歲，54例），低（＜50歲，27例）三組；按性別分為男（59例）、女（38例）兩組；灌注溫度分為低溫（＜40℃，28例）、高溫（40℃～42℃，50例）和超高溫（＞42℃，19例）三組。按灌注藥物分為達卡巴嗪（16例）和順鉑（81例）兩組。

1.2 納入與排除標準納入標準：1○年齡20～75歲，男女不限；2○患者經病理組織學活檢確診為惡性黑色素瘤；3○惡性黑色素瘤原發病灶位于四肢，相關輔助檢查證實腫瘤沒有出現遠處臟器的轉移，即使有區域淋巴結轉移，可通過手術能完全切除病灶。4○在實施HILP前未經行其他諸如化療、放療及原發病灶切除等治療5○心功能正常，無凝血機制異常，無其他手術禁忌證；6○患者有強烈的保肢愿望；7○患者及家屬簽署知情同意書及手術知情同意書后入組。排除標準：1○不能耐受全身麻醉或較大手術者；2○有出血傾向合并腋窩或腹股溝區感染者；3○心、肺、肝、腎等臟器有嚴重實質性功能障礙者；4○患者無保肢愿望、不愿入組及失訪的病例。

1.3 觀察指標療效依據觀察腫瘤局部臨床效果和檢測術后腫瘤組織細胞壞死率，評定標準依據2013年版RECIST 1.1［6］。腫瘤局部臨床效果分為顯效、有效、無效。其中顯效指肢體局部腫瘤病灶在經過治療后出現瘤體縮小、局部潰瘍滲出減少、皮膚變得干燥甚至瘤體結痂脫落等。有效指經過治療后并未出現瘤體縮小、脫落等，僅有局部潰瘍滲出減少、皮膚變得干燥等。無效指腫瘤沒有明顯變化或者腫瘤出現局部進展等。腫瘤組織細胞壞死依據術后病理切片檢測，分為顯效，有效、無效［7］。其中顯效指腫瘤細胞壞死率大于90%，有效指腫瘤細胞壞死率90%～50%，無效指腫瘤細胞壞死率小于50%。

1.4 統計學方法采用SPSS 16.0進行統計分析，兩組等級資料的比較應用Wilcoxon秩和檢驗，多組等級資料的比較應用Kruskal-Wallis法秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 整體療效情況97例患者中未發生嚴重的致死性手術并發癥。腫瘤局部臨床效果顯效67例（69.1%），20例患者有效（20.6%），無效患者10例（10.3%）。所有患者中，病理檢查腫瘤細胞壞死效顯效50例（51.6%），28例（28.8%）患者有效，19例（19.6%）患者無效。

2.2 不同年齡患者腫瘤局部臨床效果及腫瘤細胞壞死率比較隨著年齡的增加，患者治療效果逐漸變差。高齡患者腫瘤局部臨床效果較低齡患者差（χ2=26.593，P＜0.05）。見表1。高齡患者腫瘤組織細胞壞死率較低齡患者更低（χ2=16.789，P＜0.05）。見表2。

2.3 不同性別患者腫瘤局部臨床效果及腫瘤細胞壞死率比較不同性別患者接受HILP后腫瘤病灶局部臨床效果無統計學差異（W=1806.5，P＞0.05）。見表3。病理組織檢測腫瘤細胞的壞死率存在差異，即女性患者的治療局部腫瘤細胞壞死率更高（W=1568.5，P＜0.05）。見表4。

表1 不同年齡患者腫瘤局部臨床效果（例）

表2 不同年齡患者腫瘤細胞壞死率（例）

表3 不同性別患者腫瘤局部臨床效果（例）

表4 不同性別患者腫瘤細胞壞死率（例）

2.4 不同灌注溫度腫瘤局部臨床效果及腫瘤細胞壞死率比較隨著灌注溫度升高，腫瘤病灶局部臨床效果逐漸增加（χ2=20.157，P＜0.05）。見表5。并且檢測腫瘤組織細胞的壞死率發現，溫度越高，腫瘤細胞壞死率越高（χ2=20.255，P＜0.05）。見表6。

2.5 不同灌注藥物腫瘤局部臨床效果及腫瘤細胞壞死率比較不同的灌注藥物，對患者腫瘤病灶局部臨床效果不同，順鉑的療效優于達卡巴嗪（W=500.5，P＜0.05）。見表7。然而在腫瘤細胞壞死率的作用中，兩種藥物無明顯統計學差異（W=613.5，P＞0.05）。見表8。

表5 不同灌注溫度腫瘤局部臨床效果（例）

表6 不同灌注溫度腫瘤細胞壞死率（例）

表7 不同灌注藥物對腫瘤局部臨床效果（例）

表8 不同灌注藥物對腫瘤細胞壞死率（例）

3 討論

HILP與傳統全身系統性化療相比，可以對惡性黑色素瘤起到良好的控制及治療效果。這項技術的應用使得許多患者得到了保肢治療，作為治療肢體惡性黑色素瘤的療效得到全世界的認可［8］。我科室目前已開展HILP多年，前期研究顯示，HILP的臨床療效，對患者總生存期及無疾病進展生存期的治療效果與國際相當［9-10］。本研究顯示在腫瘤局部療效和腫瘤細胞壞死率方面，整體療效顯著。

HILP的臨床療效受到多種因素的影響，已有相關國際機構研究顯示，患者性別、灌注使用的藥物及灌注時的溫度等因素在治療臨床療效方面的影響［11］。本研究結果顯示，治療過程中年齡、性別、不同藥物及不同灌注溫度對腫瘤局部臨床療效有不同程度的影響。盡管不同性別患者接受肢體隔離熱灌注化療術后腫瘤病灶局部臨床效果無統計學差異，然而病理組織檢測腫瘤細胞的壞死率存在差異，即女性患者的治療局部腫瘤細胞壞死率更高。而且前期研究發現，接受HILP患者中，相關局部毒副反應及全身化療副作用有性別差異［12］，我們分析，可能與肢體脂肪含量比例在不同性別不同有關。不同性別患者的體脂含量的差異，相同灌注溫度對于局部機體的生物學效果不同，因為脂肪組織的血管含量比肌肉少，相同的治療溫度下及相同劑量治療藥物作用下，具有較大比例的脂肪組織的肢體則更多的藥物將進入肌肉組織，這導致更高的毒性及腫瘤組織細胞壞死率。

由于HILP在實行過程中，涉及多個方面的參數選擇。本研究結果顯示，隨著年齡的增加，患者腫瘤局部治療效果逐漸變差，年齡和腫瘤病灶局部療效呈負相關，術后病理檢測腫瘤細胞壞死率也存在相同的趨勢，原因可能是隨著患者年齡的增大，身體條件變差，所能耐受的灌注溫度和使用的灌注藥物劑量逐漸變小。在實際臨床工作中，在患者的選擇上考慮到相關手術風險及并發癥，一般對于大于70歲的高齡患者持謹慎態度［13］?？紤]到手術的安全性，在高齡患者中手術的參數會適當地調整。對于高齡患者這一手術的相關病例較少，臨床經驗欠缺，這一方面的問題本研究團隊在后續的工作中會做進一步的詳細分析研究。盡管在選擇灌注溫度這個參數時，國際上有很多的爭議，國外不同的治療機構所設定的治療溫度不盡相同［14-15］。目前主要集中于低溫水平和高溫水平，很少有機構采用超高溫水平，主要是相關的并發癥較多。隨著溫度的增高，其治療臨床效果越明顯，但是由于難以接受的截肢等相關嚴重并發癥，國外并不建議采用超高溫治療［16］。本研究結果顯示，超高溫、高溫治療局部療效明顯優于低溫組，超高溫及高溫治療較易出現肢體細胞毒性損傷，而且在持續時間上前者較后者更長。由于相關手術方式不斷改進，在術后常規進行患肢的持續降溫，其所表現出來的毒性及副作用的程度是可以接受的。

根據國外的相關研究報道，多種藥物可選擇適用于HILP［17，18］。目前臨床主要采用順鉑、TNF、美法侖或這幾種藥物的聯合使用。其中馬法蘭和腫瘤壞死因子的療效較好，并得到廣泛的使用與研究［11］。由于馬法蘭在我國并未上市，腫瘤壞死因子價格較昂貴，難以被患者接受等原因，這兩種藥物早期并沒有在手術治療中得到應用。最開始所選擇的藥物是惡性黑色素瘤一線抗腫瘤藥物達卡巴嗪（DTIC），由于DTIC的耐熱性較差，后來在藥物使用上選擇藥物順鉑（DDP）作為灌注藥物。本研究顯示，DDP治療腫瘤局部臨床效果優于藥物DTIC，然而在腫瘤細胞壞死率方面沒有明顯差異，分析原因可能和不同藥物的殺傷腫瘤細胞的原理不同有關。在相關課題研究支持下，從2013年開始，我科在肢體隔離熱灌注化療的實施中，開始實驗性使用腫瘤壞死因子作為灌注化療藥物，相關研究數據正在統計分析中。初步顯示其治療效果更佳。隨著抗腫瘤藥物的研究，新藥物不斷推出，希望在將來的治療中嘗試不同的藥物，最終選擇療效最佳、毒副反應最小、患者經濟能力可接受的抗腫瘤藥物。

總之，HILP治療惡性黑色素瘤的療效顯著，其治療局部病灶療效及全身綜合療效受到多種因素的影響，除了患者本身的自身條件，治療過程中使用的藥物以及灌注溫度等外，還有許多其他我們并未研究的因素，諸如患者腫瘤的病理亞型、組織浸潤程度、腫瘤更細致的分期以及在基因和分子生物學方面的差異等，這些問題有待進一步研究。依據目前的研究結果，我們不斷改進肢體隔離熱灌注化療術后手術操作參數及流程，提高治療療效，降低治療后的毒副反應。在將來我們會進一步研究相關局部療效的影響因素，為更好地治療效果及最低的毒副反應提供依據。