補腎養肝法治療帕金森病有效性和安全性的系統評價

袁敏皎，袁 捷，韓祖成

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)，又名震顫麻痹，是一種常見于中老年的中樞神經系統變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征；還可伴有抑郁、焦慮、便秘、睡眠障礙、嗅覺減退、認知障礙乃至癡呆等非運動癥狀[1]。研究顯示，我國帕金森病病人數已超過200萬人，年發病率為6/10萬～19/10萬，其中65歲以上人群患病率為1.7%，且隨著年齡的增長發病率越高，超過90%的帕金森病病人因出現非運動癥狀而嚴重影響生活質量[2-3]。帕金森病的主要病理特征是中腦黑質致密部多巴胺能神經元變性壞死，殘存的多巴胺能神經元內形成路易小體；目前，西醫治療帕金森病以補充多巴胺及刺激多巴胺受體為主，只能改善癥狀，不能阻止病情的進展，而且長期應用會產生藥效減退、劑末現象、開關現象、幻覺、沖動控制障礙等[4]。因此，尋求中醫藥有效治療帕金森病方法具有十分重要的意義。帕金森病歸屬于中醫“顫證”的范疇，近年來，臨床上關于補腎養肝法治療帕金森病的研究較多。本研究旨在收集相關文獻，使用Meta分析的方法，對補腎養肝法治療帕金森病的療效和安全性進行系統評價，為其臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：納入所有使用補腎養肝法治療帕金森病的隨機對照試驗(RCT)，文獻語種為中文或英文；②研究對象：經診斷確診為帕金森病的病人，參照帕金森病學組2006年制定的帕金森病診斷標準及1992年中華全國中醫學會制定的《中醫老年顫癥診斷和療效評定標準》[5]；③干預措施：納入病人分為試驗組和對照組，試驗組使用補腎養肝類方藥，對照組使用治療帕金森病的西醫常規藥物，如鹽酸普拉克索、多巴絲肼、左旋多巴等，治療療程及劑量不限；④結局指標：臨床療效總有效率、中醫證候評分、帕金森綜合評分量表(UPDRS)評分、日常生活活動能力量表(ADL)評分、不良反應、多巴制劑使用量。

1.2 排除標準 ①非補腎養肝類方藥的文獻；②名醫經驗報道；③隊列研究及橫斷面研究；③重復發表的文獻；④數據不完整的文獻；⑤綜述、動物實驗。

1.3 檢索策略 計算機全面檢索The Cochrane Library、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、EMbase、Web of Science、萬方數據庫、維普、中國知網(CNKI)等醫學數據庫，檢索時限為建庫至 2020 年 1月。中文文獻檢索詞為 “顫證”“帕金森病”“補腎養肝”“臨床觀察”“臨床研究”“隨機對照試驗”；英文文獻檢索詞為“Bushen Yanggan”“Parkinson′s disease”“Parkinson′s disease and Bushen Yanggan”“clinical trials”“randomized controlled trials”。必要時采用主題詞組合的方法以確保檢索文獻更加全面。

1.4 文獻篩選與資料提取 依據納入及排除標準篩選文獻，將檢索所得符合標準的文獻導入NoteExpress 中，刪除重復文獻；進一步閱讀題目、摘要和全文，刪除不符合納入標準的文獻；該過程由兩名研究人員獨立完成，然后交叉核對，若有分歧通過討論或者由第3名研究人員確定是否納入。提取的資料內容包括：①納入研究的基本信息(文獻題目、第一作者、發表時間等)；②研究特征(樣本量、性別、年齡等)；③干預措施(試驗組和對照組具體的藥物、劑量、療程等)；④偏倚風險(評價指標的關鍵要點)；⑤結局指標(臨床療效總有效率、UPDRS評分、中醫證候評分、不良反應、多巴制劑使用量、ADL評分)。

1.5 偏倚風險評價 按照Cochrane 風險評價表進行文獻質量評價，包括以下7個方面：①隨機序列產生方式；②是否進行分配隱藏；③是否使用盲法；④數據提取分析者的盲法；⑤數據是否完整；⑥是否有選擇性報道；⑦是否存在其他偏倚。Jadad 質量評分法包括隨機方法、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。該過程由兩名研究人員獨立完成，交叉核對，有爭議時通過討論解決或者由第3位研究人員決定。

1.6 統計學處理 采用Cochrane 協作網提供的Review-Manager 5.3 統計軟件對納入的研究進行 Meta 分析。二分類變量采用比值比(OR)，連續性變量采用均方差(MD)，兩者均使用 95%置信區間(CI)。對研究結果用χ2檢驗進行異質性檢驗，若I2≤50%和P≥0.1，認為無明顯異質性，采用固定效應模型分析；反之則認為有明顯異質性，采用隨機效應模型。若有明顯的異質性應進行敏感性分析或亞組分析等方法處理。若數據不足，則進行描述性分析。采用漏斗圖對發表偏倚情況進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到64篇文獻，其中重復文獻35篇，通過閱讀標題與摘要后刪除文獻16篇，進一步閱讀全文刪除2篇，最終納入11篇隨機對照試驗，涉及790例病人，其中試驗組395例，對照組395例。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1、表2)

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻中藥湯劑組成

2.3 納入研究的質量評價 共納入11篇文獻，9篇使用了隨機方法，其中2篇[8，15]使用了隨機數字表法，1篇[12]使用了區組隨機化法，1篇[11]使用信封法，5[7，9-10，13-14]篇在文中提及“隨機”字樣，但未具體描述隨機分配的方法；2篇[6，16]未具體報道隨機序列的產生方法，所有研究均未提及分配隱藏方式、是否使用盲法及結局數據的完整性。根據Jadad 質量評分，其中2篇[12-13]文獻提及脫落病例數，且不影響研究結果；1篇[12]3分，4篇[8，11，13，15]2分，4篇[7，9-10，14]1分。納入研究的文獻質量評價結果為中低質量的隨機對照試驗。詳見圖2。

圖2 納入研究的質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效總有效率 4篇[6，14-16]文獻報道了臨床療效總有效率，涉及277例病人，其中試驗組139例，對照組138例。異質性檢驗結果顯示，P=0.99，I2=0%，認為各研究之間異質性可接受，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組臨床療效總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.84，95%CI(1.45，5.57)，Z=3.04，P=0.002]。詳見圖3。

圖3 兩組臨床療效總有效率比較的Meta分析

2.4.2 UPDRS評分 7篇[6-7，9-11，13-14]文獻報道了UPDRS評分，涉及517例病人，其中試驗組258例，對照組259例。異質性檢驗結果顯示，P=0.002，I2=72%，認為各研究之間異質性較大，經敏感性分析即排除低質量的研究[6]后，結果未發生大的變化，說明敏感性低，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組UPDRS評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-8.84，95%CI(-13.20，-4.49)，Z=3.98，P<0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組UPDRS評分比較的Meta分析

2.4.3 中醫證候評分 6篇[7-8，10-11，13，15]文獻報道了中醫證候評分，涉及406例病人，其中試驗組204例，對照組202例。異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=90%，認為各研究之間異質性較大，主要由于每個研究的病情嚴重程度、使用具體中藥差別所影響，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組中醫證候評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-7.86，95%CI(-12.16，-3.57)，Z=3.59，P=0.000 3]。詳見圖5。

圖5 兩組中醫證候評分比較的Meta分析

2.4.4 多巴制劑使用量 共有5篇[9，11-14]文獻報道了多巴制劑使用量的變化，共402例病人，其中試驗組199例，對照組203例。異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=88%，認為各研究之間異質性較大，經敏感性分析后未找到影響效應量的研究，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組多巴制劑使用量低于對照組，差異有統計學意義[MD=-169.49，95%CI(-254.15，-84.84)，Z=3.92，P<0.000 1]，提示補腎養肝法治療帕金森病能減少多巴制劑的使用量。詳見圖6。

圖6 兩組多巴制劑使用量比較的Meta分析

2.4.5 ADL評分 2篇[11，13]文獻報道了ADL評分，涉及150例病人，其中試驗組76例，對照組74例。異質性檢驗結果顯示，P=0.54，I2=0%，認為各研究之間異質性可接受，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組ADL評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-4.88，95%CI(-6.67，-3.09)，Z=5.35，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組ADL評分比較的Meta分析

2.4.6 不良反應 4篇[6，8，14-15]文獻報道了不良反應發生情況，試驗組共有8例出現不良反應，其中惡心4例，便秘2例，食欲減退1例，失眠1例；對照組共有21例出現不良反應，其中惡心9例，便秘3例，皮疹2例，心悸2例，輕度頭暈2例，嘔吐1例，失眠1例，腹脹1例。異質性檢驗結果顯示，P=0.64，I2=0%，認為各研究之間無異質性，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.34，95%CI(0.14，0.81)，Z=2.45，P=0.01]。詳見圖8。

圖8 兩組不良反應發生率比較的Meta分析

2.4.7 發表偏倚分析 對納入的 11篇文獻進行發表偏倚分析，其中有2篇[12-13]文獻提及脫落病例數，4篇[6，8，14-15]文獻提及不良反應的病例數，1篇[12]文獻詳細描述了隨機對照分組的方式，剩余文獻均未詳細描述，因此，說明納入的隨機對照試驗可能存在偏倚。由于所有結局指標文獻均不足10篇，故不進行發表偏倚的漏斗圖分析[17]。

2.4.8 敏感性分析 采用依次排除單個研究或者低質量研究的方法對所有結局指標進行敏感性分析，并與未排除前的Meta分析結果進行比較，結果均未發生明顯變化，表明所有Meta分析結果穩定。

3 討 論

本研究結果顯示，補腎養肝法治療帕金森病的療效更佳，能明顯提高總有效率，改善病人UPDRS評分、中醫證候評分、ADL評分，減少多巴制劑使用量及不良反應。因此，在臨床上應用中醫藥治療帕金森病，在辨證論治的同時應重視補腎養肝法的運用。但本研究納入的文獻質量均偏低，9篇使用了隨機方法，2篇未具體報道隨機序列的產生方法，所有研究均未提及隱藏和盲法的應用，均未描述選擇性報道的偏倚，樣本量較少，可能影響此次Meta分析結果。具體局限性如下：①未正確使用隨機方法，大多文獻僅提及“隨機”；②未全面報道結局指標，部分文獻結果單一；③未進行隱蔽分組，影響結果的準確性；④僅部分文獻提及病人的不良反應；⑤僅2篇文獻描述病人是否撤出，但未提及撤出理由；⑥該研究僅納入中文文獻。

《黃帝內經》病機十九條曰：“諸風掉眩，皆屬于肝”；《張氏醫通》曰：“腎虛而行步振掉者”；明代孫一奎《醫旨緒余》記載：“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多；夫老年陰血不足，少水不能滅盛火，極為難治”[18]?？梢娫摬《喟l于老年人，肝腎同源，腎精虧虛致肝血不足，則筋脈失養，引發顫證。故治療上應遵循張景岳“善補陰者必于陽中求陰”的治療原則，方選補腎養肝熄風湯加減，方中熟地黃補血滋陰、益精填髓，主治肝腎陰虛證；協同何首烏、白芍、龜板、五味子、枸杞子、天門冬補益肝腎、育陰潛陽；肉蓯蓉溫補腎陽，有陰陽互生之用；天麻、鉤藤平肝息風；共奏補腎養肝、育陰息風之效。

綜上所述，補腎養肝法治療帕金森病與單純西藥相比治療效果更好，且安全性更高，但由于納入的文獻質量偏低，研究結果說服力不強；若需在臨床上大力推廣此研究結果，則需進行大樣本、多中心、隨機對照、雙盲甚至多盲的臨床研究，而且能夠使用更加科學的試驗方法增加高質量的非重復性研究，為進一步驗證補腎養肝法治療帕金森病的有效性及安全性提供更有力的循證醫學證據[19]。