光學相干斷層掃描成像技術在中耳力學研究及疾病診斷中的應用

孟琦 張天虹

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉頭頸外科(哈爾濱 150001)

OCT是一種高分辨率、非接觸的無創成像技術，廣泛應用于多種基礎研究和臨床領域。在耳科學方面除了應用于耳力學的基礎研究，它在中耳疾?。ㄈ缰卸?、膽脂瘤、傳導性聽力損失等）的診斷和評估中也有獨特的應用價值。本文我們將重點介紹OCT在中耳力學研究中的應用的最新進展，以及它在提高耳科疾病診斷方面的潛力，討論OCT在耳科臨床應用方面的挑戰，并探討未來我們將如何克服這些挑戰。

1 光學相干斷層掃描成像技術

1.1 發展歷史

1987年Takada等提出光低相干干涉測量法，Youngguist等研究出光學相干反射計，為OCT的出現奠定了基礎。OCT最早應用于1991年，當時它被用于采集離體的視網膜和冠狀動脈的橫截面圖像[1]。1995年時域OCT（time domain OCT,TD-OCT）正式應用于眼科臨床，2007年頻域OCT(spectral domain OCT，SD-OCT）誕生。2001年首次在4個離體顳骨上對正常的中耳結構進行了成像，證明了OCT成像對中耳的可行性[2]。2002年Heermann等[3]首次將OCT安裝在手術顯微鏡上應用于5例鐙骨成形術和5例III型鼓室成形術，以確定擬使用的假體長度。OCT的初步經驗使得這項技術引起了學者們的極大興趣。此后，OCT在耳科領域的應用蓬勃發展。

1.2 工作原理

OCT在概念上類似于超聲成像，利用光波的飛行時間信息（到達物體并返回的時間）來定位組織結構。其基本原理是把光束投射到被成像的組織上，光束被不同距離的顯微結構反射，通過測量反射光的時間延遲，以及反射或反向散射光的強度，并將反射信號轉化為數字信號，經過計算機處理，再轉換為二維或三維的圖像，從而顯示出被成像組織的各層顯微結構。與超聲波測量不同，超聲波測量中聲波回波可以直接測量，OCT測量是間接測量，利用低相干干涉測量原理，其原理示意圖見圖1。OCT具有快速高分辨率成像的能力，可以對中耳和內耳進行三維容積重建，成像出中耳和內耳的細微結構，為中耳和內耳疾病的診斷提供更詳盡的信息。目前在耳科領域常用的OCT技術包括SDOCT、頻域相位敏感 OCT（spectral-domain phasesensitive optical coherence tomography，SD PSOCT）、光學相干層析多普勒振動成像技術（optical coherence tomography doppler vibrography，OCT-DV）及納米敏感光學相干斷層掃描成像技術（nanosensitive optical coherence tomography，nsOCT）等。

圖1 OCT工作原理示意圖Fig.1 Operation principle of OCT

1.3 OCT在中耳力學研究中的應用

耳力學是耳生物力學的簡稱，屬生物力學在耳科學或聽覺醫學的分支范疇，是一門采用力學原理來研究中、內耳諸結構運動及其形變的科學。耳力學的研究主題是耳各部分結構與聽覺功能之間的關系。研究領域包括中耳力學和內耳力學兩大部分，其中中耳力學研究對中耳手術、中耳植入裝置、聽力學等有重要意義。近十幾年OCT在中耳力學的研究能力方面實現了顯著飛躍，Just等[4]首次在術中使用OCT對鐙骨底板的形態進行了成像確定了鐙骨切除治療耳硬化癥患者鐙骨底板的變化，這項研究證明了利用OCT動態觀察環狀韌帶、鐙骨底板和內耳結構的可能性。Subhash等[5]首次報道了利用OCT進行人中耳振動測量的研究，通過使用SD PS-OCT來測量中耳內結構的振動，對觀察鼓膜（tympanic membrane，TM）和聽骨鏈振動有較高靈敏度。Chang等[6]利用OCT同時觀察TM和聽骨的聲音誘導運動，該方法能以納米級的靈敏度捕捉到完整的灰鼠耳蝸和聽骨的三維運動。然而，上述系統的頻率范圍在3kHz下，且很難可靠、準確地測量聽骨鏈的相位延遲。因此最近Chang等提出了一種改進的OCT系統，克服了這兩個局限性，在聽骨鏈相位延遲的測量上有了更高的精度[7]?？梢奜CT振動成像結合三維結構圖像獲取數據的獨特能力使我們能夠觀察到聽骨運動的更詳細信息，證實OCT是聽力研究的重要工具。有學者將OCT與其他功能診斷方法如激光多普勒振動造影結合使用開發了OCT-DV技術以研究中耳結構對聲音的響應，并證明OCT-DV可以診斷某些在純解剖圖像中不明顯的功能性病變[8-10]。但是，當對活體受試者進行OCT-DV成像時，由心跳、呼吸和肌肉運動產生的運動會在采集的圖像中引起相位擾動，與尸體實驗相比，圖像靈敏度顯著降低。MacDougall等[11]成功攻克了上述問題，利用OCT-DV技術對清醒的受試者的中耳進行無創、實時的2D、3D和多普勒模式成像（圖2），因為所有的測量都是無創的，表明該技術很容易在臨床推廣。隨后其對耳硬化癥的耳（13耳）和正常對照耳（42耳）行OCT-DV檢查，發現耳硬化癥患者的聽骨活動度低于正常水平，證實了OCT-DV也可作為一種無創性的術前評估聽骨活動度的方法，提示OCT-DV也可能有助于鑒別其他導致傳導性聽力損失的聽骨病變[12]。近期研究發現在正常和中耳積液條件下，OCT-DV可以同時解析TM和部分聽骨鏈的結構和運動。這項研究的結果支持了利用OCT-DV同時測量TM和聽骨運動作為最佳診斷工具的可能性[13]。

圖2 [11] A活體內，1030Hz下正常中耳的二維圖像；B活體內，1030Hz下正常中耳的三維圖像。TM（鼓膜）、M（錘骨）、IN（砧骨）、IS（砧骨鐙骨關節）、ST（鐙骨腱）、CT（鼓索神經）、CP（耳蝸岬）、RW（圓窗）。Fig.2[11]A.In vivo,two-dimensional image of normal middle ear at 1030hz.B.in vivo,three-dimensional image of normal middle ear at 1030hz.Tympanic membrane(TM),malleus(M),incus(IN),incudo-stapedial joint(IS),stapedius tendon(ST),chorda tympani nerve(CT),cochlear promontory(CP),round-window niche(RW).

中耳力學研究已經證明，OCT可被用于在不同頻率和不同病理狀態下觀察聲音誘發的TM和聽骨運動，但是距離在臨床上實現使用OCT作為中耳疾病診斷的輔助手段可能仍需要一段時間，原因之一是OCT所提供的中耳數據的準確性仍需要在更大量的臨床患者試驗中得到證實，其次是OCT設備比普通的臨床工具（如鼓室造影儀、耳鏡）貴幾倍，隨著成本更低的OCT研發，未來在臨床上的應用將很廣泛?？傊?，利用OCT進行振動測量，可以為研究聽覺器官的力學性質和生理功能提供有價值的信息，OCT已經發展到可以應用于臨床的程度，但是真正應用于臨床仍需要我們不斷的努力。

1.4 OCT在中耳疾病診斷中的應用

通常我們用耳鏡檢查來評估TM表面的狀況。然而，標準耳鏡有其缺點，即耳鏡只能看到TM表面，在TM是半透明的狀態下，才可以看到TM后面可能存在的滲出物。傳統的耳鏡檢查診斷中耳炎的敏感性和特異性均不高，而且還偏重于醫生的經驗，這種來自耳鏡的主觀觀察可能會導致疾病錯誤的診斷。所以從2008年開始學者們逐漸將OCT技術應用到耳科的鼓膜和中耳成像中。Djalilian等[14]首次利用OCT對臨床患者的TM成像，并對正常和病理條件下的TM微觀結構進行了成像，證實了OCT可用于：1）病理學成像，如膽脂瘤和慢性中耳炎；2）評估藥物治療的反應；3）監測鼓室成形術和其他手術后的變化。隨后Nguyen等[15]開始將OCT應用于慢性中耳炎的診斷。他們發現幾乎所有的慢性中耳炎病例TM后和中耳內都會出現細菌生物膜，生物膜通常非常薄，利用OCT可以無創檢測和量化生物膜微觀結構，而使用常規的耳鏡則無法識別。其對20名患者進行的研究表明，使用OCT診斷慢性中耳炎，診斷敏感性（83%vs 74%）和特異性（98%vs 60%）高于標準耳鏡檢查[16]。Cho等[17]評估了正常和病理的TM，并證明了OCT圖像的優勢。在高分辨率OCT圖像中，正常TM的厚度是可測量的，三層TM的結構是可分辨的。Guder等[18]將SDOCT技術應用于手術顯微鏡，對11例慢性鼓膜炎患者進行了OCT測量，OCT可以觀察到慢性鼓膜炎中的三層TM結構，其TM厚度比正常TM和其他病理條件下的TM厚度增加，術中OCT測量有助于檢測慢性鼓膜炎和其他條件下TM的微觀形態變化。Monroy等[19]采用OCT對34名兒童中耳炎患者的研究顯示，急性中耳炎與較厚的TM相關，雖然慢性中耳炎的生物膜和TM的總的厚度較大，但TM厚度正常，提示慢性中耳炎的TM恢復到相對正常的厚度水平?？梢奜CT為無創、定量鑒別正常、急性和慢性中耳炎提供了新的方法。對于中耳積液的患兒，OCT可對其TM和中耳積液成像，進而對滲出程度進行定性評估[20]。利用OCT影像學結果可以證實手術治療（包括鼓膜切開術和鼓室置管術），能有效清除中耳內感染相關成分，包括中耳液和生物膜[21]。因此，OCT被認為是評價慢性中耳炎滲出程度的一種工具，可以量化慢性中耳炎的嚴重程度并監測感染的消退程度。此外通過將OCT和氣動耳鏡耦合到一個單一的設備中，實現了對TM順應性的定量評估，可以用來更好地了解感染對TM動力學的影響[22]。最近一項關于OCT耳鏡在中耳積液診斷和鑒別診斷中的可行性的研究顯示，OCT檢測中耳積液的準確率為90.6%，敏感性為90.9%，鑒別非漿液性中耳積液的準確率為70.8%，敏感性為53.6%，提示OCT耳鏡檢查有助于中耳積液的準確檢測[23]。這些研究表明OCT可以提供TM的結構信息，如TM的厚度、中耳生物膜的存在和厚度、中耳積液的存在及其性質、TM微米級的氣動位移等。

隨著小型手持式掃描儀和便攜式系統的發展，OCT在臨床上的實際應用價值得到了證實[24，25]。一項利用nsOCT技術觀察65名兒童的TM的結構變化的研究顯示，與標準OCT相比，nsOCT可以在早期檢測到納米結構的變化，并且這種方法的應用可以為研究人體組織的微生物和炎癥效應提供新的視角，同時可能增加OCT對中耳炎的診斷評估和臨床決策的敏感性[26]。Monroy等[27]提出了一個靈活、全面的OCT圖像特征自動提取、數據分類并提供臨床相關結果的平臺系統。該平臺可用于測試正常、有生物膜的耳朵和既有生物膜又有中耳積液的耳朵的OCT圖像之間的區別，有助于非專家或缺乏經驗醫生準確的診斷中耳生物膜的存在?？梢奜CT可以優化中耳疾病的診斷和治療，且在臨床應用方面已經有較高可行性。

1.5 OCT技術面臨的挑戰

將OCT應用于臨床研究面臨著很多挑戰，外耳道呈S型彎曲，因此獲得進入中耳的清晰視線本身就是一項挑戰?？紤]到人耳TM相對于耳道的自然曲率和傾斜方向，并考慮到患者之間的正常解剖變異性，實際系統必須能夠在超過10 mm的深度范圍內成像，以捕獲整個中耳；早期研究中使用的SD-OCT無法達到該范圍[28]。OCT成像中耳、內耳面臨的另一個主要問題是，成像光束必須首先通過TM，在TM病理性增厚或鈣化的情況下，這是很難實現的。另外，與未通過TM的成像相比，通過完整TM成像時產生的光學損耗會導致信噪比降低15-20 dB[29]。因此，到目前為止，大多數中耳的OCT臨床成像都是在術中進行的，其TM已經被移除。中耳的OCT成像通常是靠1毫米細的內窺鏡導管來實現的[30]。此外，雖然OCT設備不會因疼痛或發熱而引起耳道不適，但患者需要保持完全靜止以減少運動偽影，因此不適合應用于年齡較小的幼兒中，OCT的成像能力受年齡的影響，年齡較大的兒童更容易成像。當然為了解決上述問題，學者們不斷努力優化和研發新的OCT系統。最近Guo等[31]開發的結合了TD-OCT和SD-OCT法的雙模OCT系統就能夠實現圖像引導的高頻測量，這是一個令人振奮的消息。

2 展望

近十幾年來，OCT在耳科學領域的應用已成為主流研究方向。本文重點介紹了OCT在中耳成像上的研究進展，OCT在內耳成像上的研究進展我們雖然不詳細探討，但我們了解到OCT技術能夠通過相對較薄的骨骼成像，無創性地測量小鼠耳蝸頂點的振動，也就是說利用該技術不僅可實現耳蝸三維結構的成像，還可無侵入地測量耳蝸內Corti器等細小結構的微振動[32，33]。

利用OCT不僅可以觀察到中耳和內耳的形態學信息，而且可以觀察到中耳及內耳結構的動態振動。研究證實OCT既能成像大鼠和小鼠中耳聽骨、鐙骨動脈、鼓膜卵圓窗等細微結構，又能獲得內耳圖像[34]。OCT技術是一種無創、高分辨率、實時成像中耳和內耳顯微結構的新技術，可以為中耳和內耳疾病提供更多的診斷信息?？傊?，OCT在中耳力學和耳科疾病診斷中已經取得了重要進展。未來，OCT有望從一個純粹的研究工具轉變為一個常規的臨床輔助診斷工具。這將在成本、易用性、安全性和可靠性等方面對患者和醫生產生積極影響。