基于PubMed數據庫腫瘤治療電場研究熱點的共詞聚類分析

張學應，王飛龍，鄔敏，楊雪

陸軍軍醫大學第一附屬醫院神經外科，重慶 400038

不同頻率和強度的交流電場具有不同的生物學特性和作用，目前其均已通過各種方式應用于不同腫瘤的治療當中[1]。近年來，有研究表明，具有特定參數的中頻交流電場能有效抑制腫瘤細胞的增值，并將其命名為腫瘤 治 療 電 場(tumor treating fields，TTFields)[2]。TTFields是中頻(100～300 kHz)、低強度(1～2 V/cm)的交流電場，通過絕緣電極片施加于人體從而產生抗腫瘤作用，具有安全性高、不良反應小等優點，TTFields在國外的腫瘤臨床治療中已取得顯著治療效果[3]，但國內還處于初級階段。因此，了解TTFields的研究熱點，對我國在該領域的發展有一定的指導意義。迄今為止，我國未有研究者針對TTFields研究熱點進行研究。本文即從計量學角度出發，基于PubMed數據庫對2010—2019年腫瘤治療電場方向的文獻進行雙向聚類分析，探討該領域近10年的研究熱點及發展趨勢，以期為我國學者在該領域后續的研究提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 數據采集

1.1.1 檢索方法 以“tumor treating fields”、“alternating electric fields”、“Optune”、“TTFields”為主要檢索詞，檢索式為：“tumor treating fields”(Title/Abstract)or“alternating electric fields”(Title/Abstract)or“Optune”(Title/Abstract)or“TTFields”(Title/Abstract)and“2010/01/01”(PDAT)：“2019/12/31”(PDAT)。

1.1.2 納入與排除標準 通過閱讀文獻題目、摘要或全文，納入與TTFields相關的研究性文獻，排除講座、綜述、通訊、座談、會議報道以及同一研究或重復發表的文獻。

1.2 數據提取與分析

1.2.1 詞頻分析 采用書目信息數據挖掘系統1.0(BibliographicΙtem Co-Occurrence Matrix Builder，BΙCOMB1.0)軟件提取并整理文獻題錄信息，包括年份、國家和主題詞。主題詞作為文章主題的凝練，出現的頻次越高，其代表的研究領域越有可能是研究熱點。在BΙCOMB1.0中，采用“主要主題詞+副主題詞”的提取方式，將所有主題詞按頻次高底降序排列，截取高頻主題詞，并由此生成主題詞詞篇矩陣。

1.2.2 聚類分析 采用圖形聚類工具包(graphical clustering tool kit，gCLUTO)對主題詞詞篇矩陣進行雙向聚類分析，聚類方法采用重復二分法(repeated bisection)，相似性計算采用余弦相似函數(Cosine)，判別函數采用Ι2聚類標準函數[4]。通過對比類內相似度、類間相似度和可視化山丘效果，不斷調整聚類的類群數，得到可視化矩陣和可視化山丘圖。在可視化山丘圖中，山丘高度與聚類內部相似性成正比，山丘體積與聚類內的對象數目成正比[5]。山丘高度越高，表示聚類相似性越高；山丘體積越大，表示聚類內的文獻數量越多[5]。山丘上所標注的號碼是該聚類中最有代表性的文獻的PMΙD號。山丘顏色代表各個聚類之間的標準差，分別用紅、黃、綠、淺藍和深藍五種顏色表示，紅色代表聚類中文獻標準差小，深藍色代表標準差大。只有峰頂顏色有意義，當山峰顏色接近于單一色時，表明聚類內部對象間的相似度越大，相異度越小[5]。

2 結果

2.1 各年份文獻的發文量 初次共檢索出267篇文獻，依據納入排除標準，對初步檢索的文獻進行標題和摘要或全文的篩選，最終納入119篇文獻。近10年在該領域的發文量總體呈波動性增長趨勢，2018年達到巔峰，其發文量是2010年的7.33倍，見圖1。

圖1 2010—2019年發文量

2.2 發文國家分布 據統計，共有12個國家進行了TTFields領域的相關研究。119篇文獻中90.75%的文獻來自美國、英國、瑞士和德國。歐美等發達國家發文量較高，其中美國和英國的總發文量高達80.67%。中國在該領域發表文獻1篇，約占0.84%，見表1。

表1 各個國家發文量分布(n=119)

2.3 高頻主題詞分布 高頻主題詞的截取根據DONOHUE[6]的高頻低頻詞界定公式表示詞頻為1的詞的個數，T表示高頻詞中的最低頻次值。本研究結合公式計算和經驗推斷，考慮到聚類結果的可操作性，最終將詞頻累積百分比為前54%作為高頻主題詞的截點[5，7]，共獲得高頻關鍵詞34個，最高頻次為28次，最低頻次為2次。熱點主題詞詞頻詳見表2。

2.4 高頻主題詞聚類分析 根據高頻主題詞頻次、聚類結果樹狀圖及山丘圖，通過對多次雙向聚類結果進行對比，發現2010—2019年的相關研究共聚為3類，聚類的類內相似度較高，類間的相似度較低。聚類0代表膠質瘤電場治療的不同方案，聚類1代表TTFields的作用機制，聚類2代表TTFields協同放化療(圖2)。聚類0高度較高且峰頂為紅色，說明研究主題較為集中，主要代表文獻為PMΙD26756205[8]、PMΙD27556699[9]、PMΙD26311253[10]。該聚類主要探究膠質瘤電場治療的不同方案，如：利用計算試驗揭示多形性膠質瘤的運動表型、進展模式和治療方案[8]；TTFields的單獨作用以及與其他技術聯合治療膠質瘤的區別[9]；不均勻分布的交變電場治療復發膠質瘤的計算機模擬等[10]。聚類1高度較高、體積較大且峰頂為黃色，說明研究數量較多且研究主題較為一致，主要代表文獻為PMΙD29990984[11]、PMΙD26010837[12]、PMΙD24884522[13]。該聚類主要探究TTFields的作用機制，如：觀察TTFields對膠質瘤的影響[11]；TTFields通過擾亂隔膜定位，從而導致異常的有絲分裂出口[12]；TTFields磁場強度對腫瘤細胞的影響[13]等。聚類2高度較矮且峰頂為綠色，說明該聚類研究較為離散，主要代表文獻為PMΙD25213867[14]、PMΙD23891283[15]、PMΙD29284495[16]。該聚類主要探究TTFields在放化療中的協同抗腫瘤作用，如：TTFields用于提高非小細胞肺癌化療療效[14]、腫瘤治療場聯合培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌[15]以及TTFields聯合放療治療膠質瘤的療效[16]等。

表2 高頻主題詞詞頻表

圖2 2010—2019年TTFields研究熱點可視化山丘圖

3 討論

3.1 TTFields研究發展迅速，亟待深入研究 從發文量和發文國家可以看出，近10年來有關TTFields研究領域的發文量整體上呈上升趨勢，說明TTFields作為腫瘤治療的新方式正逐漸受到越來越多研究者的關注。TTFields近10年的發文量呈現出以下特點：①2010—2013年發文量一直呈上升趨勢。這可能與TTFields在2011年獲得美國食品和藥物管理局批準用于復發性膠質母細胞瘤治療有關[17]。②2014—2015年的發文量增長速度最快，這一時期大量的研究成果獲得美國食品和藥物管理局認可，并在2015年批準TTFields可聯合替莫唑胺治療新診斷膠質瘤[3]。③2018年發文量達到巔峰。這可能與最新版美國國立綜合癌癥網絡指南的發布有關，該指南將“常規放射治療+輔助替莫唑胺同步化療+TTFields”作為膠質瘤的Ⅰ類推薦[18]。國家研究水平可通過本國發文量和文獻被引次數來體現[19]。TTFields發文國家的特點是研究集中在發達國家。僅12個國家對該領域進行了研究，發文量主要來自歐美等發達國家。美國位居首位，在TTFields研究領域中有著領先優勢；其次是英國、瑞士、德國等，這些國家在該領域也有較為突出的研究成果，這與發達國家間的交流合作多、科學技術和創新能力強有關[20]。國內在該領域的臨床研究才剛開始，因而發文量較少?？紤]到中醫是我國獨具特色的治療手段，若能將國際治療與中醫相結合，必將在腫瘤治療領域獨樹一幟。韓睿等[21]指出，中醫藥干擾癌細胞有絲分裂的過程與腫瘤治療電場的作用機制相似，且兩者的毒副作用都很低，若能將兩者聯合應用，勢必拓展出抗腫瘤的新道路。TTFields從抗腫瘤假說到臨床應用僅10年左右，發展迅速且有著廣闊的應用前景，提示國內學者應加強對該領域的研究，積極探索治療腫瘤的新途徑。

3.2 研究熱點分析 近10年來，TTFields研究熱點主要集中在膠質瘤電場治療的不同方案、TTFields的作用機制以及TTFields協同放化療等3個方面。

3.2.1 TTFields作為膠質瘤治療的新方式，可顯著提高其治療效果 膠質瘤是最常見的腦惡性腫瘤，具有高發病率、高病死率和低治愈率等特點[3]。目前膠質瘤的治療以手術聯合放化療為主，但治療效果欠佳，亟待新的治療方式改善現狀[3]。TTFields作為一種新的治療方式已被廣泛用于膠質瘤的治療[22]，如何利用TTFields提高膠質瘤的治療效果是目前研究者關注的重點。FABΙO等[8]利用計算試驗揭示了多形性膠質瘤的運動表型、進展模式和治療方案，發現TTFields對高分散和中分散的腫瘤有效，但對低氧驅動的腫瘤無效。KΙM等[9]比較了TTFields單獨作用與其他治療技術聯合治療膠質瘤的不同治療效果，發現TTFields聯合電離輻射比其單獨作用時細胞凋亡更快、抗有絲分裂效果更明顯。有研究發現了TTFields聯合化療治療膠質瘤可提高化療藥物的敏感度，且沒有疊加的毒副效應[23-24]。LOK等[10]通過計算機模擬使電場在大腦中不均勻分布，提出未來的電場治療可能需要考慮大腦內電場分布的不均勻性。膠質瘤的治療方式已不再局限于手術和放化療，TTFields的應用改變了傳統的治療方案，但如何達到更好的治療效果還需深入研究，提示我國學者應進一步探索TTFields與本國治療方式的聯合應用，比較不同方案的治療效果和不良反應等，以尋找膠質瘤治療效果佳、毒副作用小、經濟負擔少的治療方案。

3.2.2 TTFields作用機制的研究需要進一步探索 有學者發現，TTFields抑制腫瘤細胞的作用機制主要是干擾細胞有絲分裂紡錘體的形成[25-26]以及介電電泳致細胞結構紊亂[26-27]。然而，中頻交流電場作用到正常細胞及腫瘤細胞后，對細胞轉錄組、代謝組、基因組及分子信號轉導通路等的影響還需進一步探究。此外，采用計算機建模對了解TTFields的作用機制和治療效果有重大意義[28]。成熟的細胞水平建模不僅可以從微觀的角度探索TTFields的作用機制，還可為基礎研究提供思路設計，提示我國學者可以利用計算機建模在深化TTFields的研究，尤其是對細胞轉錄和代謝等方面。

3.2.3 TTFields協同放化療可提高治療的效果 TTFields與其他治療方式聯合能增強治療效果，其聯合放化療的治療策略已經取得了一定的成果[29]。(1)TTFields聯合化療：GΙLADΙ等[14]的研究表明，TTFields可提高非小細胞肺癌化療療效，這與BRANTER等[28]的研究一致。BRANTER等[28]發現，TTFields聯合培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌比單獨使用培美曲塞的治療效果更好，患者的1年生存率和中位生存期都有明顯的提高。TTFields聯合化療的治療策略不僅已應用于肺癌治療，也廣泛應用于其他惡性腫瘤治療，如：胰腺癌、卵巢癌、惡性間皮瘤等[29]。(2)TTFields聯合放療：GΙLADΙ等[16]發現TTFields應用于被輻照的細胞中可通過阻斷同源重組修復而破壞DNA的損傷修復，從而增強放療對膠質細胞瘤的療效，這與KARANAM等[30]的研究一致。KARANAM等[30]的研究也表明TTFields聯合放療可以抑制DNA損傷修復，從而增強放療對腫瘤細胞的敏感性。羅詳沖等[29]發現：TTFields開辟了惡性腫瘤治療的新領域，在協同放化療方面起著重要作用，但還需要對不同類型、不同分期的腫瘤進行橫、縱向的大樣本研究。因此，TTFields協同放化療的作用機制、安全性以及不良反應等還需要深入研究，才能更好的發揮作用。

綜上所述，TTFields是一種新型的治療方式，治療效果可觀且不良反應小，有著廣闊的應用前景，值得研究者們探索和挖掘。本研究利用文獻計量法總結了TTFields近10年的研究熱點。TTFields治療策略、作用機制、協同作用等一直是該領域的焦點。我國對于TTFields的研究還處于初級階段，相關領域學者應在該領域不斷探索，在實踐中積極將其與現有治療相結合，以期更好地推動我國在該領域發展，更好地造福腫瘤患者。