乳腺癌患者化療后認知功能變化及其相關因素分析

李芳芳，胡文，侯令密，劉瑤，黃云輝，楊宏偉，劉瑩，劉瑞，陳茂山

1.遂寧市中心醫院手術室，四川 遂寧 629000；2.川北醫學院附屬醫院乳腺甲狀腺外科，四川 南充 637000；3.遂寧市中心醫院乳腺甲狀腺外科，四川 遂寧 629000

乳腺癌發病率位居女性惡性腫瘤首位，也是導致女性癌癥死亡最常見的疾病[1]。隨著乳腺癌篩查的逐步開展和診療水平的不斷提高，乳腺癌患者的預后得到顯著改善，越來越多的乳腺癌患者回歸工作和家庭[1-2]。每位乳腺癌生存者幾乎都進行了外科手術，大多數患者會接受放療、化療和內分泌治療等綜合治療。研究發現腫瘤治療的一些相關副反應會持續相當長的時間，在臨床中卻被醫生和患者所忽視[3-5]?；熛嚓P認知障礙(chemotherapy-induced cognitive impairment，CΙCΙ)是指癌癥患者在化療過程中或化療后所導致的記憶、信息加工速度及注意力等認知功能的損害[6-7]。目前，國內有關CΙCΙ的報道有限。本課題前瞻性研究乳腺癌患者化療前后認知功能的改變，分析可能與認知功能變化相關的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2017年3月9日至2018年5月31日在遂寧市中心醫院確診為乳腺癌接受化療且符合以下納入和排除標準的201例乳腺癌患者。本研究通過遂寧市中心醫院倫理委員會審批(編號：2017-17)。納入標準：(1)女性；(2)年齡18～80歲；(3)經病理確診；(4)臨床分期為Ⅰ期到ⅢC期且有計劃接受(新)輔助化療和外科手術患者；(5)采用美國東部腫瘤協作組(eastern cooperativeoncology group，ECOG)體能評分為為0或1分；(6)患者知曉病情并自愿參與研究。排除標準：(1)患有其他惡性腫瘤；(2)患有精神或心理疾患；(3)不愿意配合者。

1.2 研究方法 通過查閱醫院電子病歷系統獲取社會人口學資料和疾病診治資料。采用癌癥治療功能評價體系-認知功能板塊(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognition，FACT-Cog)量表(第3版)分別在化療前和化療結束后1個月內評估患者的認知功能，包括37條項目，每個條目評為0分(一點兒也不)到4分(非常)，評分越高表示認知水平越高[8]。根據化療前后認知評分變化對患者進行分組，化療后認知功能評分下降≥20%為降低組，其余歸為未降低組。已有研究證實FACT-Cog量表在中國人群中有較好的適用性(Cronbach'sα=0.707～0.929)[8]。調研前統一培訓研究員，采用一對一方式進行調研。完成化療前后兩次的病例納入分析。201例患者入組本研究，其中16例未完成化療前后2次調查，6例為無效問卷，最終179例納入分析。

1.3 統計學方法 采用雙盲法將問卷錄入Epidata v3.1軟件進行核校和數據管理，采用STATA SE13.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均值±標準差(±s)描述，組間比較采用t檢驗；化療前后認知功能評分比較采用配對t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。將單因素分析中P＜0.1的參數納入多因素二分類Logistics回歸模型，分析影響認知功能變化的獨立相關因素。所有檢驗采用雙尾，檢驗水準α=0.05。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入病例基本特征 179例患者年齡26～72歲，平均(50.1±12.1)歲。文化水平為中學及以下80例(44.7%)、高中/中專73例(40.8%)、本科及以上26例(14.5%)。根據AJCC第七版TNM分期[9]，其中Ⅰ期29例(16.2%)、Ⅱ期100例(55.9%)、Ⅲ期50例(27.9%)。所有患者均接受化療，其中化療4個周期36例(20.1%)、6個周期16例(8.9%)、8個周期127例(70.9%)?；煼桨笧锳C方案5例(2.8%)、TC方案44例(24.6%)、AC-T或TAC方案130例(72.6%)。

2.2 乳腺癌患者化療前后的認知功能變化情況 采用FACT-Cog量表評估乳腺癌患者化療前后的認知水平，化療后認知功能評分為(109.3±21.1)分，明顯低于化療前的(124.1±17.9)分，差異有顯著統計學意義(t=62.61，P＜0.01)。以化療前評分作為基線，得分下降≥20%的患者定為認知功能下降組，余患者歸為認知功能未下降組?；熀驠CAT-Cog量表評估顯示，67.0%(120/179)的患者出現認知功能下降，化療前后認知功能變化趨勢見圖1。

圖1 乳腺癌患者化療前后的認知功能評分變化趨勢

2.3 影響乳腺癌患者認知功能變化的相關因素 經多因素二分類Logistic回歸分析結果顯示，教育水平、化療方案和化療周期是化療后認知水平下降的獨立相關因素(P＜0.05)，見表1。經單因素分析顯示，患者的年齡、教育水平、腫瘤分期、化療方案和化療周期與化療后認知功能的下降存在顯著相關(P＜0.05)；患者的婚姻狀態、絕經狀態、基礎疾病、吸煙、組織學分級和腫瘤分子分型與認知功能的下降無相關性(P＞0.05)，見表2。

表1 認知功能降低的多因素二分類Logistic回歸分析

表2 兩組患者基本特征比較[±s，例(%)]

表2 兩組患者基本特征比較[±s，例(%)]

注：a包括高血壓、糖尿病、貧血；b Fisher確切概率法。

參數年齡(歲)婚姻狀態已婚未婚/離婚/喪偶教育水平中學及以下高中/中專本科及以上月經狀態絕經前絕經后吸煙非降低組(n=59)47.7±13.6降低組(n=120)53.5±10.2 χ2/t值9.371 0.061 P值0.003 0.805 55(93.2)4(6.8)113(94.2)7(5.8)12.697 0.002 17(28.8)27(45.8)15(25.4)63(52.5)46(38.3)11(9.2)2.989 0.084 32(54.2)27(45.8)81(67.5)39(32.5)-0.720b否是56(94.9)3(5.1)115(95.8)5(4.2)基礎疾病a 0.092 0.762無有42(71.2)17(28.8)88(73.3)32(26.7)腫瘤分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期組織學分級1級2級3級分子分型HR(+)/HER2(-)HR(+)/HER2(+)HR(-)/HER2(+)HR(-)/HER2(-)化療方案AC TC AC-T/TAC化療周期8.104 0.017 16(27.1)27(45.8)16(27.1)13(10.8)73(60.8)34(28.3)--0.857b 2(3.4)42(71.2)15(25.4)4(3.3)90(75.0)26(21.7)0.294 0.961 32(54.2)10(16.9)9(15.3)8(13.6)70(58.3)19(15.8)17(14.2)14(11.7)-0.016b 2(3.4)22(37.3)35(59.3)3(2.5)22(18.3)95(79.2)8.749 0.013 4 6 8 19(32.2)6(10.2)34(57.6)17(14.2)10(8.3)93(77.5)

3 討論

化療是乳腺癌重要的全身治療方式，提高患者生存率的同時也帶來諸多副反應，化療骨髓抑制等相關反應在臨床中常得到很好的管理，而化療藥物所致的近期或遠期認知損傷常被患者和臨床醫生所忽視。認知功能的受損不僅降低患者生活質量，甚至會影響患者的治療依從性和遠期生存[10-11]。臨床中應重視對接受化療乳腺癌患者的認知功能進行評估和管理，尤其是高風險人群。

化療藥物損害認知功能的確切機制尚不清楚，可能是化療藥物通過血腦屏障引起特定區域腦結構和功能的改變所致[12]。有研究提示，也可能是化療藥物直接引起中樞神經系統血管損傷和血流灌注改變、外周血淋巴細胞氧化損傷和氧化應激、氧化應激釋放的自由基使中樞神經系統血管損傷，使化療藥物更易透過血腦屏障[12]。RUΙTER等[13]對單卵雙胞胎進行研究，接受化療的較未接受者的雙額葉的功能活性表現出顯著差異。通過功能磁共振成像研究，化療后前額葉、扣帶回、海馬旁回和楔前葉區的腦白質和灰質的體積均較化療前有所減小[5，14-15]。因此，學者們期望采用影像學技術如MRΙ、PET及腦電圖等檢查方法來快速準確評定認知功能狀態，遺憾的是這些檢查方法并未實現快速和準確這一目標，期望未來能有新的技術能用于認知功能的冬天評定[16]。除此之外，一系列的神經功能測試和量表可用于認知功能的評估，而神經功能測試法的評估過程復雜、結果可重復性差，臨床中更多使用量表的方法進行評估[17]。FACT-Cog作為針對癌癥患者的認知評估工具，在國內外人群中已有驗證具有較好的適用性[8，18]。本研究通過FACT-Cog量表評估化療前后乳腺癌患者的認知水平，發現67.0%的患者在化療后存在認知功能的明顯降低，與國外報道的35%～70%的發生率較一致[6，12，19]。臨床中需加強對化療患者的認知狀態的關注，量表是目前評估認知功能的有效方式之一。

乳腺癌患者接受化療后，認知功能呈現不同程度的變化，這可能與化療藥物所致認知損害的程度和個體敏感性有關。本研究發現，患者的年齡、化療的方案和周期與是否發生顯著認知功能降低密切相關，而較高的教育水平對認知功能的降低能起到保護作用。在不同年齡段的乳腺癌患者中，年輕患者經化療藥物所致腦功能的異常較老年患者輕，也有研究對比匹配年齡的正常人群和癌癥化療患者發現認知功能的變化存在顯著差異，提示化療藥物對不同年齡患者的認知影響存在差異[20]。此外，隨著患者年齡的增加，機體的認知能力會出現下降，使得年齡越大的患者在化療后相比年輕人群更容易出現認知功能的降低[21]。蒽環和紫杉類藥物是乳腺癌患者常用的化療藥物，研究發現不同的化療方案對認知功能的損害存在差異，兩類藥物的聯合方案較單藥方案對認知功能的影響大[22-23]。本研究數據顯示，同時使用蒽環和紫杉醇類藥物的患者73%出現認知功能的下降，高于單藥方案患者的認知功能下降率(51%)。除化療藥物外，一系列的研究已證實化療的周期數和認知的損傷程度存在明顯的相關性，隨著化療時間的延長發生認知損害的程度更明顯[24-25]。在本組數據中，化療8個周期患者的認知功能下降率(73%)較化療6個周期(63%)和4個周期(47%)的患者高。這可能是因為不同化療藥物對腦認知功能的作用機制存在差異，多種藥物的聯合使用可能起到疊加作用，且反復多次用藥也有可能加重認知損傷[22-25]。在本研究中，單因素分析顯示月經狀態和腫瘤分期可能與認知功能的變化存在關系，而多因素分析結果未顯示是獨立相關因素，可能與月經狀態與年齡存在重疊效應、而腫瘤分期的高低與化療的方案和周期密切相關，經多因素校正后未見其與認知變化的獨立相關性。此外，本研究發現教育水平對化療藥物所致認知功能損害能起到保護作用，教育水平越高受化療藥物影響越小。由于認知功能參與人們的日常生活，如記憶力、鑒別力、精力集中情況等，高教育水平較低教育水平患者處理日常事務的能力更強，因此化療對該類患者的認知水平影響較小[26-27]。由此可見，具有不同特征的患者在接受不同治療藥物和強度的條件下認知功能的變化不盡相同，臨床中需根據治療方案和患者認知損害風險進行個體化關注。

隨著診療水平的不斷提高，越來越多的乳腺癌幸存者回歸家庭、回歸生活，應該關注化療藥物可能存在降低認知功能的副作用，對患者進行必要的康復行為指導，以提高患者生活質量。由于認知功能涵蓋多個方面的內容，現有的認知功能評估方式均存在一定的主觀性，尚缺乏高效準確的評估方式。因此，未來需進一步研究適合乳腺癌患者的認知評估方法，同時需將評估結果與患者的主觀感受相結合，避免評估過度和不足。