甘肅省11～13+6 周胎兒FMF 角分布在唐氏綜合征篩查中的應用研究

韓 娟，牛翠茹，孫慶梅，馬小花，李慧琴，趙 媛

唐氏綜合癥（DS）是非整倍體異常中最常見的染色體異常，DS 發病率約為1/600～1/800[1]。面部扁平、小鼻翼被認為是DS 患兒的特殊表型特征，患兒同時還表現為智力低下、機體發育緩慢等等?；純撼錾鬀]有治療方法，目前唯一的方法就是以預防為主。我們早期產前篩查主要是以NT 值聯合母體血清學三聯篩查方案為主，本研究回顧性分析研究了1085 例胎兒，通過加入額上頜角（frontomaxillary facial angle，FMF）這一標記物，初步探討額上頜角與胎兒頭臀徑（crown-rump length,CRL）的關系，以及對早期診斷DS，及早人工干預降低染色體非整倍體胎兒出生率的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機選取2019 年1 月～2020 年12 月在我院行孕早期超聲檢查的孕婦1000 例，所有胎兒均為足月分娩胎兒，并產后隨訪無異常，另選取同期經染色體核型確診為DS 的85 例胎兒（其中羊水穿刺確診79 例，臍血穿刺確診1 例，絨毛活檢確診5 例）。納入標準：所有胎兒均為單胎妊娠，以胎兒CRL 作為孕周判定標準，CRL 選取范圍45～84 mm 之間。孕婦及家屬均知曉本研究的目的并自愿簽署知情同意書，該研究項目也通過醫院醫學倫理委員會的批準。排除標準：孕婦存在高血壓、糖尿病等影響胎兒生長發育的慢性疾病者；存在妊娠合并癥及并發癥者；存在孕早期服藥及放射線接觸史者；存在吸煙飲酒等不良嗜好者。

1.2 研究方法 采用GE 公司E8、E10 超聲儀器，由取得英國胎兒醫學基金會NT 認證證書的操作者負責檢查，超聲測量CRL、NT 及心率，并觀察腦中線、脈絡叢、心臟、胃泡、膀胱、四肢、臍帶入口等結構除外嚴重畸形的胎兒。在胎兒條件允許的條件下進行FMF 角的二維測量，若胎兒條件不佳，則留取胎兒頭部3D 容積圖，后期進行脫機分析。針對高風險胎兒在超聲引導下進行侵入性檢查，由遺傳實驗室進行染色體核型分析。

1.2.1 測定NT 值 取胎兒頭胸部正中矢狀面，充分放大圖像，使胎兒頭部和上胸部占據整個屏幕，顏面占屏幕的1/2～2/3。測量不少于三次，誤差不超過0.2 mm，選取較大值進行分析[2]。

1.2.2 測定FMF 角 應清晰顯示4 個標志性結構：額骨外緣、鼻尖和鼻骨（強回聲）、硬腭（強回聲）及間腦（無回聲），同時盡可能顯示胎兒的頸項透明層。檢查過程中存取3 幅二維圖像，至少測量3 次，誤差不超過5°，取平均值進行分析[3]。需要注意的是測量11～13+6周胎兒的FMF 角時，切面的標準程度非常重要，若探頭偏離胎兒正中矢狀切面4°～12°，所測得的FMF 角可比標準切面大3°以上[4]。

1.2.3 染色體核型檢查適應癥 根據產前超聲檢查結果，對結構異常、存在非整倍體標記物的胎兒，根據孕周及適應癥進行羊膜腔穿刺術、臍靜脈血穿刺或者絨毛膜活檢，抽取樣本行染色體核型分析。

1.3 統計學方法 數據分析使用SPSS18.0 統計學軟件，采用Spearman秩相關分析FMF 角與CRL的關系。兩組NT 厚度、FMF 角度均以x±s 表示，行t檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組中胎兒CRL 與FMF 角的關系 1000例整倍體胎兒樣本中FMF 角多數呈銳角，FMF 角范圍在72.5°～93.7°，通過Spearman 秩相關分析，結果顯示：r=-0.762，P<0.001，胎兒頂臀徑與額上頜角關系散點圖（圖1）。

圖1 對照組額上頜角與頂臀徑關系散點

2.2 兩組NT 厚度與FMF 角比較 病例組NT 厚度范圍位于1.7～6.8 mm，NT≥2.5 mm 的有67 例（67/85，78.8%），對照組NT 厚度范圍位于0.8～4.3 mm，NT≥2.5 mm 的有82 例（82/1000，8.2%），病例組胎兒NT 增厚者比例顯著高于對照組，進一步驗證NT厚度的增加與DS 的相關性。對照組FMF 角為72.5～93.7°，病例組FMF 角為86.6°～96.7°，我們將對照組FMF 角的第95 百分位（93.1°）作為參考，對照組中有13 例（13/1000,1.3%）位于參考值以上，病例組有31（31/85，36.5%）位于參考值以上。病例組NT 厚度與FMF 角均顯著高于對照組，P＜0.001，差異有統計學意義（見表1）。

表1 兩組NT厚度與M 角兩組參數對比情況

表1 兩組NT厚度與M 角兩組參數對比情況

2.3 病例組聯合參數診斷結果比較 在敏感度上，聯合NT 厚度與FMF 角度診斷組高于單獨NT厚度診斷組（P＜0.05），差異有統計學意義。而在特異度上（P＞0.05），差異沒有統計學意義（見表2）。

表2 病例組聯合參數診斷結果比較

3 討論

DS 患兒臨床主要表現為智力障礙、發育遲緩，以及面部扁平、鼻根低平、小鼻翼、眼距變寬等多種特殊面容[5-6]。從胎兒的發育周期來看，最晚孕12 周胎兒的額骨、上頜骨就可以完成骨化，因此NT 超聲檢查被廣泛用于孕11～13+6周的早期診斷，通過NT厚度測量來提示染色體正常與否，從而達到早期篩查目的。因測量FMF 角的切面與測量NT 厚度的切面相似，在NT 厚度篩查時可以方便地引入，可在不增加檢查次數的同時能夠幫助初步篩查出更多的異常胎兒。

產前診斷主要方法分為侵入性和非侵入性兩種方式[7]，侵入性主要是通過羊水穿刺、臍血穿刺以及絨毛活檢等有創式檢查，在操作過程中存在流產或引起并發癥等風險性，因此不能得到廣泛應用。非侵入型主要是超聲診斷、母體血清生化檢測和母體血漿中游離胎兒DNA 測序等無創式檢查，近年來抽血化驗、DNA 測序等非侵入性產前篩查技術雖被廣泛開展起來，但仍不能代替產前超聲檢查的便捷性、無創性、可重復性和較高的安全性[8-9]。隨著產前超聲篩查技術的日益成熟和積累，臨床對于胎兒染色體異常的篩查更加重視，篩查時機也有從中孕期轉向早孕期的發展趨勢，而早孕期篩查染色體異常更有臨床價值。在上世紀末彩超檢測NT 厚度被納入作為早孕期超聲篩查的重要參數，有研究結果表明，NT 厚度已成為提示胎兒染色體異常最具敏感度和特異度的指標[10]，然而單一的指標對DS 的檢出率較低，想要篩查出高風險出生缺陷的人群，篩查指標是篩查方案的關鍵因素，其敏感性及特異性一直是臨床研究中的價值評定標準。

我們的研究結果表明，整倍體胎兒樣本中FMF角多數呈銳角，通過Spearman秩相關分析，結果顯示：r=-0.762，P<0.001，研究表明11～13+6周的胎兒隨著其CRL 的增加，FMF 角度會減小，FMF 角與CRL 呈負相關。同時我們發現胎兒FMF 角度與NT厚度、血清生化指標無明顯相關性。通過數據分析我們發現DS 患兒FMF 角顯著大于正常胎兒，DS 患兒FMF 角增大的發生率是整倍體胎兒的9.6 倍。由于胎兒FMF 角的差別可能與胎兒上頜骨發育水平和額骨的弧度有關，FMF 角的增大或減小均可導致顏面部輪廓的改變，DS 胎兒上頜會出現發育不良或位置后移現象，FMF 角的測量可以有助于提示胎兒異常。為DS 在孕早期的超聲篩查提供重要的臨床依據。增加FMF 角的測量可明顯提高早孕期DS 的檢出率，明顯提高DS 的早期篩檢的敏感度和特異度。而產前超聲技術的不斷進步使這些特征得以最佳可視化，這些特征又演變成了被用作DS 篩查工具的標志物。在染色體正常的胎兒中，FMF 角的大小與胎兒NT 厚度以及母體血清生化之間沒有直接相關性。但是將FMF 角的測量結合到母親年齡、NT和血清生化的算法中時，能夠檢測出94%的DS 患兒，假陽性率僅為5%[11]。因此，FMF 角的測量可能會改善妊娠早期超聲和生化篩查的性能。

然而，通過彩超準確評估FMF 角需要較長的學習曲線，即使對于在早期妊娠評估中經驗豐富的操作員也是如此。在臨床診斷工作中發現，有約五分之一的概率可能無法在15 分鐘內獲得胎兒面部的準確正中矢狀面。雖然FMF 角的測量可能會與其他非整倍性超聲標記物一起在篩選條件模型中得到一定應用，但是將FMF 角度的測量引入常規產前超聲篩查之前，還需要大量的樣本進行前瞻性研究分析其可行性，使研究結果更具說服力。