高級別膠質瘤術后同步放化療+替莫唑胺長周期輔助化療的研究

龔巧英 熊文敏 吳新生 彭世義 李國慶

間變型星形細胞瘤及膠質母細胞瘤統稱為“高級別膠質瘤”，各個指南均推薦最大限度地安全切除腫瘤[1]，術后結合放療、化療、電場[2]治療等綜合治療方法[3]。手術切除是影響預后的重要因素[4-6]。術后復發概率高，主要復發模式為局部復發，約80%的復發病灶發生在原發灶周圍2 cm之內。所以術后放療可以提高高級別膠質瘤的療效。術后開始放療的時間與高級別膠質瘤的生存期明顯相關，術后更早開始放療，生存期更長[7]。局部放療與全腦放療的療效相近，放射性中樞神經毒副作用明顯降低[8]。目前對于新診斷的高級別膠質瘤均采用3D-CRT或IMRT技術進行局部放療且多個研究發現更高劑量的放射治療并不能改善術后患者的PFS和OS。應用放射外科或腔內后裝加量與常規的外照射相比較并無任何生存優勢，且放射性腦壞死的發生率明顯升高[9-10]。目前對于高級別膠質瘤放療劑量仍推薦60 Gy/30次左右。

STUPP方案[11-12]被美國NCCN指南、加拿大GBM共識、英國衛生與臨床優秀成果研究所(NICE)以及澳大利亞成人膠質瘤臨床診療指南推薦，目前被認為是新診斷的膠質母細胞瘤的標準治療方案。但是高級別膠質瘤患者在完成標準STUPP方案后絕大部分仍會出現復發，那么延長輔助性化療后對腫瘤是否能夠更好的控制呢？

本文研究延長TMZ輔助性化療的周期是否可以進一步提高高級別膠質瘤的療效，患者的毒副作用能否耐受。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2017年1月至2018年12月我院收治的具有完整隨訪信息的高級別膠質瘤患者45例，男性29例，女性16例，男女比例1.8∶1；發病年齡為14～71歲，中位年齡49歲，平均年齡49.7歲，所有病例均通過手術方式獲得病理， 17例為間變性星形細胞瘤，28例為膠質母細胞瘤。

1.2 治療

45例患者中24例接受顱腦腫瘤全切術，16例接受顱腦腫瘤部分切術，5例接受立體定向活檢術；所有患者均在手術后4周左右開始接受術后放療+同期替莫唑胺化療；照射范圍為原瘤床+1～2 cm，應用三維適形調強放療技術，放療劑量為64～60 Gy/30次，替莫唑胺75 mg/m2，qd×42天，隨后每4周開始行替莫唑胺150～200 mg/m2，5/28 d的輔助化療。

1.3 療效評價

每1～3個月復查顱腦MRI平掃+增強及波譜分析。影像學出現可疑進展，可繼續服用化療密切觀察，如后期明確為真性進展，逆推至可疑時間為復發時間。

1.4 輔助性化療周期計數

輔助性化療周期計數為同期放化療后至腫瘤復發、患者無法耐受或拒絕繼續服用為止。影像學檢查確定為真性進展，逆推至可疑進展后服用的化療周期數均不列入輔助性化療周期計數。

1.5 隨訪方式

采用門診隨訪、電話回訪等方式隨訪，隨訪截止至2020年12月31日。

1.6 統計方法

應用SPSS 25.0軟件進行統計分析，生存分析用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

45例患者中替莫唑胺輔助周期數為2～24個周期，24例輔助周期數≤6個周期的，21例輔助周期數>6個周期，18例輔助周期數≥9個周期，8例輔助周期數≥12個周期。中位周期數為6個周期，平均7.6個周期。其中11位患者在輔助性化療期間出現腫瘤進展，雖然繼續進行替莫唑胺化療但腫瘤進展后化療周期不計入輔助化療周期數中。隨訪時間7.4～48個月，中位隨訪時間18.3個月。隨訪中34例患者發生進展，27例患者死亡，其中3例因非腫瘤原因死亡，使用Kaplan-Meier生存分析本研究中≤6個周期輔助性化療的中位PFS為11.6個月，>6個周期輔助性化療的中位PFS為18個月，P=0.001，有顯著性差異(圖1)；≤6個周期輔助性化療的中位OS為18.5個月，>6個周期輔助性化療的中位OS為25.6個月，P=0.004，有顯著性差異(圖2)；在其中對≤6個周期、6<化療周期數≤9、>9個周期進行分層分析，≤6個周期的中位PFS為10.3個月，中位OS為18.5個月，6<化療周期數≤9的中位PFS為14個月，中位OS為18.2個月，>9個周期的中位PFS為27.8個月，中位OS為27.5個月，P=0.001/0.002，均有顯著性差異(圖3,圖4)；13.3%(6/45)的患者出現Ⅲ度以上骨髓抑制，20%(9/45)的患者出現Ⅱ度骨髓抑制，4.4%(2/45)的患者出現感染，44.4%(20/45)的患者出現1度胃腸道反應。骨髓抑制主要是血小板減少和中性粒細胞減少，6例Ⅲ度以上的骨髓抑制5例出現在輔助性化療的前6個周期，1例出現在第9個周期。

圖1 高級別膠質瘤輔助周期數≤6與>6的PFS

圖2 高級別膠質瘤輔助周期數≤6與>6的OS

圖3 高級別膠質瘤輔助周期數≤6個周期、6<化療周期數≤9、>9個周期的PFS

圖4 高級別膠質瘤輔助周期數≤6個周期、6<化療周期數≤9、>9個周期的OS

3 討論

高級別膠質瘤通過STUPP方案治療后一年生存率65%遠遠超過傳統化療的一年生存率46%。但是高級別膠質瘤在完成標準STUPP方案后仍絕大部分會出現復發，那么延長輔助性化療后是否可能提高高級別膠質瘤的PFS和OS呢。

Darliv A對于輔助性化療6周期與≥9周期進行分析，6周期治療組的死亡風險及疾病進展風險較≥9周期顯著增加(P值=0.001和P值=0.03)[13]。本研究中≤6周期輔助性化療的中位PFS為11.6個月，>6周期輔助性化療的中位PFS為18個月，P值=0.001，有顯著性差異；≤6周期輔助性化療的中位OS為18.5個月，>6周期輔助性化療的中位OS為25.6個月，P值=0.004，有顯著性差異；那么是不是替莫唑胺輔助性周期化療時間越長療效越好呢？Hau P對于高級別膠質瘤接受至少12個周期一線替莫唑胺化療的研究中發現，長周期替莫唑胺化療的高級別膠質瘤中位腫瘤進展時間為14個月，較6周期化療的中位腫瘤進展時間明顯延長，僅少部分患者出現Ⅲ～Ⅳ級毒性反應[14]。本研究對≤6周期、6<化療周期數≤9、>9周期進行分層分析，≤6周期的中位PFS為10.3個月，中位OS為18.5個月，6<化療周期數≤9的中位PFS為14個月，中位OS為18.2個月，>9個周期的中位PFS為27.8個月，中位OS為27.5個月；可以看到6<化療周期數≤9的PFS和OS雖然較≤6個周期的有提高，但是提高的并不多，但是周期數>9個周期的患者PFS和OS與其它兩組的PFS和OS有非常明顯的提高。本研究中有6例(13.3%)的患者出現III度以上骨髓抑制，5例發生在輔助性化療的前6個周期，1例發生在第9周期，毒副作用與文獻報道相似[13-14]?？梢哉J為長療程輔助性化療毒副反應可以耐受。因此，對于替莫唑胺治療有效且毒性可耐受的患者，可考慮延長替莫唑胺輔助化療的治療周期。

本研究中有11例患者在診斷腫瘤進展后繼續使用替莫唑胺治療2～11個周期，雖然不再納入輔助性化療計數，但是隨訪這些病例均分別獲得了4～11個月的生存時間。提示長周期替莫唑胺輔助性化療可以延長高級別膠質瘤的OS。

但是本研究病例數較小，可能有的患者在早期出現腫瘤復發影響了研究PFS和OS的客觀性，能完成長周期的患者的PFS存在主觀偏移。后續可設計前瞻性隨機對照研究并征集更多的病例期望可以獲得更加客觀的效果。