頭頸部腫瘤放療口腔劑量與放射性口腔黏膜炎的臨床分析

薛良軍，馮 艷，胡雅麗，段宗錦，陳意紅

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 放療科，安徽 蕪湖 241001)

放射性口腔黏膜炎(radiotherapy-induced oral mucositis，RTOM)是頭頸部腫瘤放療中最常見的并發癥,80%以上頭頸部腫瘤患者在放療過程中都會發生RTOM，50%以上患者甚至會發生3～4級口腔黏膜炎[1]。相關性危險因素主要包括患者自身因素以及治療相關的因素[2]。隨著放療技術的進步，頭頸部腫瘤的治療效果越來越好，但RTOM的發生率和嚴重程度卻未見明顯改善。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月～2020年12月弋磯山醫院放療中心62例接受放療的頭頸部腫瘤患者，根據腫瘤部位及分期，分別采取手術+輔助放療±同步化療或根治性放療±誘導化療±同步化療。納入標準：所有入組患者均為頭頸部腫瘤，治療前均獲取病理組織，病理證實為惡性腫瘤；年齡≥18歲，PS評分≤1分。排除標準：既往5年內或同時合并其他類型腫瘤和放療后復發患者。

1.2 治療方法 ①化療。誘導化療采取紫杉醇類+鉑類聯合方案，根據耐受情況，3～4周重復；同步化療采取單藥方案：順鉑 25 mg/m2d1～3 每3周重復，若不能耐受則更換為其他類型鉑類；白細胞計數<3.0×109/L 或血小板計數<7.5×109/L的患者延遲化療或停止化療，待血常規恢復正常水平再予以化療；若誘導化療效果不好或不能耐受同步化療患者，同期予以尼妥珠單抗靶向治療。②放療。根據美國腫瘤放射治療協作組織(RTOG)和美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)頭頸部腫瘤治療指南建議，行靶區勾畫及劑量設定。頭頸肩熱塑膜聯合頭枕固定體位，飛利浦大孔徑定位CT靜脈期掃描目標CT圖像，上界：顱頂，下界：胸骨1/2處，掃描層厚3 mm，采取Pinnacle3計劃系統勾畫靶區及制定IMRT/VMAT放療計劃。靶區設置為GTVnx/GTVtb：包括影像學及臨床檢查可見的原發腫瘤部位/術后瘤床灶，GTVnd:符合診斷標準的頸部轉移性淋巴結，CTV1：高危淋巴結引流區，CTV2：低危淋巴結引流區，所有靶區外放3 mm形成計劃靶區(planning target volume,PTV)。照射劑量GTVnx/tb:66～70.4 Gy/30～35次，CTV1：60 Gy/30～35次，CTV2：54 Gy/30～35次。危及器官(organ at risk,OAR)勾畫：顳葉、眼球及晶體、視神經及視交叉、垂體、內耳、顳頜關節、腦干、脊髓、口唇、口腔、咽縮肌、腮腺、頜下腺、下咽、食管、氣管，勾畫標準依據RTOG及中山大學正常器官勾畫建議。OAR的劑量限定依據RTOG0615/0225規定。③護理。所有病人放療前處理口腔齲齒及殘根，治療牙周炎。放療期間保持口腔衛生，就餐前后漱口，日常自制生理鹽水含漱，軟毛牙刷刷牙；待出現黏膜充血、口腔疼痛時，自制生理鹽水+維生素B12+利多卡因混合液或者康復新液含漱。

1.3 口腔器官勾畫 口腔黏膜勾畫采取口腔黏膜整體勾畫法(oral cavity contours,OCC)，勾畫標準參考Sun等[3]研究中的定義范圍，即上界為硬腭，下界為口底，前界為包繞牙齒的頰黏膜外1 mm，后界包括舌面后緣及懸雍垂。

1.4 急性口腔黏膜炎的評價標準 采取RTOG急性放射性損傷分級標準。0級：無變化；1級：黏膜充血，可有輕度疼痛，無需止痛藥；2級：局灶性點狀潰瘍灶，需要止痛藥；3級：片狀潰瘍灶；4級：出血、壞死。放療期間，每天進行口腔黏膜檢查，評估RTOM分級，取治療期間最高分級進行分析。急性口腔黏膜反應≥3級定義為重度急性RTOM，1～2級為輕度急性RTOM。

1.5 平均劑量(Dmean)及R值計算 制定及優化放療物理計劃，打開劑量體積直方圖(dose-volume histogram，DVH)，計算口腔黏膜減去部分PTV后體積的平均劑量；R值=總體口腔黏膜減去部分PTV后體積/總體口腔黏膜體積。

2 結果

2.1 影響頭頸部腫瘤患者RTOM分級的ROC曲線 ROC曲線顯示，Dmean劑量預測RTOM分級的AUC為0.884(0.777～0.992)，其診斷的最佳截點為3 241.25 cGy，此時診斷的靈敏度為100.00%，特異度為75.40%。

2.2 Dmean低劑量組與高劑量組治療患者一般臨床資料比較 根據其診斷Dmean最佳截點為3 241.25 cGy，分為低劑量組(<3 241.25 cGy)和高劑量組(≥3 241.25 cGy)。結果顯示，Dmean低劑量組與高劑量治療患者在性別、年齡、是否吸煙/飲酒、是否患有糖尿病、有無靶向藥物治療及疾病分期上差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 Dmean低劑量組與高劑量組治療患者一般臨床資料比較

2.3 Dmean低劑量組與高劑量組治療患者RTOM分級及累計化療次數比較 結果顯示，Dmean低劑量組治療患者R值高于高劑量組治療患者，差異有統計學意義(P<0.05)；Dmean低劑量組治療患者RTOM分級低于高劑量組治療患者，差異有統計學意義(P<0.05)；所有62例患者均完成預定放療計劃，累計化療次數(誘導+同步)共252次，平均(4.06±2.06)次，而Dmean低劑量組與高劑量組治療患者在治療過程中累計化療次數差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 Dmean低劑量組與高劑量組治療患者RTOM分級及累計化療次數比較

3 討論

RTOM指由放射線所導致的口腔黏膜炎癥或潰瘍性病變。手術切除及術后輔助放療或根治性放療是頭頸部腫瘤患者的主要治療方式，Mallick報道[4]在單純放療中RTOM的總發生率為97%，其中≥3級口腔黏膜炎的發生率約為34%；在同步放化療中，≥3級口腔黏膜炎的發生率達43%；在大分割放療中可達到56%。放療聯合EGFR單克隆抗體的應用也可能會增加及加重RTOM的發生[5]。

隨著科技的進步，更先進的放療技術提高了頭頸部腫瘤的總體療效，卻未降低RTOM的發生率和嚴重程度[6]。非常規分割放療引起的RTOM風險不僅高于單純常規分割放療，也高于同期放化療[7]。如果放療后再行輔助化療，就會導致口腔黏膜炎加重并可能反復不愈，而正常情況下RTOM在放療后2～4周就會逐漸緩解。Xu等[8]在放療聯合西妥昔單抗治療晚期鼻咽癌的對照研究中，因為聯合放療組3～4級口腔黏膜炎發生率高達89%，故研究終止。RTOM相關的危險因素包括年齡>65歲、既往牙周疾病史、唾液腺分泌功能紊亂、不良的口腔衛生習慣、營養不良及糖尿病等合并癥[4]。對于如何緩解及治療RTOM，國內外做了很多探索性研究[9-10]，細胞因子、黏膜保護劑、非甾體抗炎藥、黑桑蜜等均可部分或有效緩解不同程度口腔黏膜炎，Gkantaifi等[11]的一項meta分析同樣表明有多種方法可以緩解口腔黏膜炎。而本研究中關于年齡、分期、累計化療次數、糖尿病、靶向藥物、飲酒、吸煙等，可能樣本數不夠，未能確定與RTOM發生有直接相關性。

IMRT是通過增加射野、子野數目，增加中、低劑量照射體積來改善等劑量線的適形性，保證高劑量區域照射劑量；如果RTOM的發生與中、低劑量照射體積相關，那么確定其閾值就非常關鍵。目前，臨床上最常用的口腔黏膜靶區勾畫方法是OCC法,即將整個口腔器官作為一個整體進行勾畫；另一種常用勾畫方法是單獨勾畫口腔不同部分黏膜表面范圍,在Dean等[12]的研究中稱之為黏膜表面勾畫法(mucosa surface contours,MSC),這種方法能提供黏膜劑量體積與不良反應之間更為精確的關系。李凱新等[13]也證實了MSC與口腔黏膜炎之間的劑量體積關系，認為MSC可以替代OCC,但OCC在預測不良反應上更有價值。OCC靶區勾畫法所獲得的劑量體積參數也體現出與RTOM的相關性，相比較MSC法，更加容易勾畫和學習掌握。本研究采取OCC勾畫方法，研究證明R值與RTOM有相關性(P<0.05)，從另一個角度提示我們在保證靶區范圍的前提下，提高靶區精確性，提高擺位誤差，以期減少PTV外放,也可以降低PTV占據口腔黏膜體積。

RTOM的嚴重程度與PTV外口腔黏膜照射的劑量相關，RTOG及中國鼻咽癌工作委員會建議口腔黏膜器官平均劑量≤35 Gy。Hansen等[14]通過建立模型分析，結果表明口腔平均劑量與重度RTOM的發生顯著相關。Narayan等[15]的研究結果表明，在12例頭頸部腫瘤患者中若口腔黏膜累積劑量<32 Gy，其RTOM反應≤1級?；谶@一結果，Wang等[16]將24例舌鱗癌術后IMRT患者PTV外口腔黏膜平均劑量限制在32 Gy以下，結果顯示≤2級的RTOM發生率為25%，≥3級為0%。在Mazzola等[17]關于50例口腔或口咽癌VMAT患者的報道中，1～2級RTOM與總體口腔黏膜體積Dmean≥50 Gy以及口腔黏膜去除PTV體積Dmax≥65 Gy、V45>40%、V50>30%、V55>20%等因素相關，3級及以上RTOM與口腔黏膜體積/口腔黏膜去除PTV體積>2.5相關。本研究通過對62例頭頸部腫瘤患者IMRT放療計劃評估分析，對所有患者治療中及治療結束后按照RTOG關于RTOM分級標準進行評估，ROC曲線分析分級最佳截點Dmean為3 241.25 cGy,與文獻報道相近，兩組對照差異有統計學意義(P<0.05)。建議臨床醫師在制定放療計劃時，在保證靶區照射劑量適形性及均勻性的同時，盡量限制口腔黏膜Dmean<32 Gy，降低3～4級RTOM的發生。

綜上所述，本研究證實RTOM的發生與口腔黏膜的Dmean及R值有相關性，Dmean<32 Gy是預防及減少重度RTOM的一個比較好的參考劑量，后續有待更多大樣本前瞻性研究去證實以及尋找更多更好的預測因素。