干燥綜合征中醫辨證分型與免疫炎癥指標的相關性研究

王桂珍，劉 健，黃傳兵，汪 元，張皖東，陳瑞蓮，曹云祥，縱瑞凱，孫 玥

（安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科，安徽合肥 230031）

原發性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一種主要侵犯外分泌腺的慢性系統性自身免疫性疾病，其臨床主要表現為口干、眼干等癥狀。該病多發于女性，通過對臨床資料的分析發現，男女發病比約為1∶9～1∶10，女性占90%以上［1］。臨床醫學目前尚無根治之法，以控制急性活動、維持緩解和防治并發癥為主。對于pSS，采用緩解口干、眼干等對癥治療，或用糖皮質激素、免疫抑制劑等系統性治療［2］。臨床觀察發現西藥治療副作用較多，由于pSS 患者自身免疫出現問題，單純采用免疫抑制治療對患者自身免疫系統造成極大傷害。而中醫治療pSS 以辨證論治為指導，提倡個體化治療，有著副作用小、對患者危害性小等西醫所無法比擬的優勢。將中醫不同證候間的分布規律與實驗室生化指標結果結合起來，有助于促進pSS的早期診斷，進一步指導臨床選方用藥和臨床治療效果評估。

本次研究是基于pSS 前期臨床相關研究開展的［3］。pSS 病機以陰虛為本，濕熱之邪為標，本虛而標實，虛、濕、熱等邪夾雜而犯［4］。目前pSS 為國家中醫藥管理局中醫藥重點學科安徽省中醫院風濕科的優勢病種之一。經長期臨床觀察總結，pSS 的證候分型為燥邪犯肺證、濕熱阻絡證、氣血瘀阻證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證，根據證型基本規律選方用藥取得了較好的臨床療效。pSS 作為自身免疫性疾病，免疫炎癥因子與該病的發生、發展有密切關系。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）有促炎癥作用，IgG等免疫球蛋白在pSS 患者的血清中水平高于其他自身免疫性疾病。此外，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）與炎癥因子間呈正相關性。目前臨床針對免疫球蛋白、TNF-α 和IL-6 等對pSS 患者進行治療取得了一定療效。本次研究對ESR、TNF-α 等免疫炎癥指標與pSS 中醫證候分型的相關性進行了討論分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科2017 年6 月～2020 年6 月 住 院 的157 例pSS 患者，其中女性患者145 例，男性患者12 例。

1.2 西醫診斷標準

參考2002 年原發性干燥綜合征國際分類標準［5］。

1.3 中醫證型診斷標準

評分標準根據2002 年國家藥品監督管理局發布的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］并根據2010 年中華醫學會風濕病學分會制訂的干燥綜合征診斷標準進行［7］，評估癥狀主要包括口干舌燥、眼干淚少、鼻腔干燥、舌紅津少、舌苔少等，分值由0～4 分依次代表癥狀由輕至重。根據評分和證候表現進行病例篩選。

1.4 觀察指標

一般項目：性別、年齡、病程等。評分量表：患者國際普適生活質量量表中的總體健康分、焦慮自評量表（self rating anxiety scale，SAS）和抑郁自評量表（self rating depression scale，SDS）。實驗室觀察指標：ESR 的測定主要采用魏氏檢測法，IgA、IgG、IgM 免疫球蛋白通過使用全自動生化儀進行檢測，TNF-α、IL-6 血清濃度采用化學發光免疫測定試劑盒檢測，并設定TNF-α、IL-6 的正常值范圍為0～105.3 pg/mL、0～7 pg/mL。采用CRP 免疫熒光檢測儀檢測CRP，正常值范圍為0.5～200 mg/L。

1.5 統計學處理

采用SPSS22.0 軟件進行統計分析，滿足正態分布的計量資料以（xˉ±s）進行表示，并運用F檢驗進項檢驗，對兩獨立樣本間的比較采用t檢驗，方差齊性的兩獨立樣本比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman 分析，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同證型患者的一般情況

在平均年齡的分布上，氣陰兩虛證＞肝腎陰虛證＞氣血瘀阻證＞濕熱阻絡證＞燥邪犯肺證。其中其他各組病程均長于燥邪犯肺證組，差異具有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 pSS 不同證型患者的一般情況（xˉ±s）Tab 1 General information of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.2 不同證型患者的量表評分

氣陰兩虛證患者總體健康評分顯著低于燥邪犯肺證患者（P＜0.001）；氣陰兩虛證患者的SAS 和SDS 評分均顯著高于燥邪犯肺證患者（P＜0.001）。見表2。

表2 pSS 不同證型患者的各量表評分（xˉ±s）Tab 2 Health scores as well as SAS and SDS scores of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.3 不同證型患者的實驗室生化指標

濕熱阻絡證患者的ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IgA、IgG、IgM 指標高于燥邪犯肺證和氣血瘀阻證（P＜0.05）。見表3。

表3 pSS 不同證型患者的生化指標（xˉ±s）Tab 3 Biochemical indexes of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.4 pSS 各證型與實驗室指標的相關性

表4 表明，濕熱阻絡證、燥邪犯肺證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證均與免疫炎性指標呈正相關，具有相關性。其中濕熱阻絡證與ESR、CRP、TNF-α 相關性大于其余4 個證型，表示濕熱阻絡證之實熱證型與炎癥指標的相關性比較密切。

表4 pSS 各證型與實驗室指標的相關性Tab 4 Correlation between biochemical indexes and different syndromes of pSS patients

3 討論

原發性干燥綜合征的主要臨床癥狀表現為口干、眼干、腮腺反復性腫大以及肢體關節疼痛等，1989 年全國中醫痹病委員會將其明確命名為燥痹［8］。歷代醫學家認為，該病的基本病機為本虛標實，以陰虛為本，濕熱、燥毒之邪為標，燥邪犯肺，損傷津液，濕熱黏著，阻滯經絡，導致經脈失于濡養，津液失于輸布，發為燥痹。因此，根據前期研究的基礎和臨床實際病例，本研究將門診及住院就診的pSS 患者分為濕熱阻絡證、燥邪犯肺證、氣血瘀阻證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證5 種證型［9-11］。相關研究表明［12，13］，氣陰兩虛證和肝腎陰虛證在干燥綜合征的證候中比例相對較高。本次研究發現，氣陰兩虛證患者病程最長、年齡最大，燥邪犯肺證患者病程最短、年齡最小，患者數量最少。氣陰兩虛證，中焦脾氣不足，失于健運，津液運化不及，從而內生燥邪；濕邪粘滯，遷延病情，年老體衰者，腎氣虧虛，陰津不足，津液失于輸布，勢必導致燥痹產生［14］。

pSS 好發于中老年女性，本次臨床數據顯示，最小的年齡組為（45.55±14.57）歲，最大的年齡組為（63.55±14.57）歲?！鹅`樞·天年》曰：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始減，目始不明。六十歲，心氣始衰，善憂悲，血氣懈惰，故好臥。七十歲，脾氣虛，皮膚枯?！比梭w年老臟氣衰憊，腎中陰精不足，氣血虧虛，難以正常發揮臟腑自身功能和濡養其他臟腑與官竅的作用，故pSS 好發于中老年人群。由于干燥綜合征疾病病程較長，且易反復發作，給患者生活質量帶來了嚴重的影響，臨床上常用SAS 和SDS 評分對患者精神進行評估，分析pSS 對患者造成抑郁和焦慮程度。結果表明，5 種證型患者均有不同程度的焦慮和抑郁，提示治療pSS 患者時，除了使用藥物治療緩解其癥狀之外，更要關心患者的身心健康，及時對患者進行心理護理干預［15］。

pSS 發病機制復雜，過去研究表明，在該病發生、發展進程中，B 淋巴細胞起著重要的作用，B 淋巴細胞的過度活化導致其凋亡失于控制，細胞生存周期延長，誘導體液自身免疫發生，并激發相應抗體的產生，從而導致靶點腺體自身功能受損［16-18］。TNF-α 由單核巨噬細胞產生，參與炎癥發生及免疫調節；IL-6 是一種具有多重免疫調節功能的細胞因子，參與機體的炎癥反應，二者作為炎癥介質在炎癥反應過程中發揮重要作用［19］。pSS 患者高水平的TNF-α 會促進體內IL 的產生，IL-6 水平與腺體組織的浸潤具有一定的正相關性［20，21］。本研究表明，pSS 的免疫炎癥指標與中醫證候分布規律有一定的相關性。濕熱阻絡證患者免疫炎癥指標如TNF-α、IL-6 和免疫球蛋白等均高于燥邪犯肺證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證患者，提示“熱相關證”患者TNFα、IL-6 等炎癥因子水平偏高，虛證患者炎癥指標水平相對偏低。此外，CRP 是肝臟中產生的一種特殊糖蛋白，屬于敏感炎癥標志物，在機體損傷、感染或炎癥等狀態時其含量會急劇升高［22，23］。本研究顯示濕熱阻絡證患者的CRP 高于燥邪犯肺證和肝腎陰虛證，實熱證患者CRP 水平高于虛熱證患者，表明CRP 水平可較為客觀地反映出pSS 患者內“熱”的發展狀況。

綜上所述，濕熱阻絡證患者TNF-α、IL-6、ESR、CRP、IgG 等免疫炎性指標均高于燥邪犯肺證、氣血瘀阻證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證患者，各炎癥指標與證型相關性表明pSS 的中醫證候分布規律與免疫炎癥指標間存在正相關，且濕熱阻絡證與炎癥相關因子相關性較高，表明證候虛實對免疫炎癥指標亦有一定的影響。pSS 患者病程較長，癥狀較為明顯，燥邪犯肺證型較少。此外臨床上肝腎陰虛證和氣陰兩虛證pSS 患者的癥狀明顯、健康狀態差，免疫球蛋白如IgG 相對較高，但炎癥指標水平不高，在一定程度上提示該病后期“虛損”的病理本質。本次研究觀察的患者尚不能體現該病患群體的整體狀態。未來還將擴展炎癥相關指標檢測種類，并進一步開展大樣本、多中心的橫斷面研究，以證實pSS 中醫證候與炎癥因子的相關性。

作者貢獻度說明：

王桂珍：完成數據采集、論文初稿寫作等工作；劉?。罕敬闻R床研究方案設計者，指導研究設計，對文章的討論部分進行批判性審閱及論文修改；黃傳兵：研究設計和研究實施；汪元：研究設計；張皖東：對文章內容進行審閱；陳瑞蓮：數據采集，在統計分析上提供支持；曹云祥：數據采集，整理數據；縱瑞凱：文獻查閱，受試者協調工作。孫玥： 受試者招募和篩選。