張洪春教授治療慢阻肺穩定期用藥規律探析

劉 迪，張 巍，張洪春

（1. 北京中醫藥大學，北京 100029；2. 中日友好醫院呼吸中心，中醫肺病科，北京 100029；3. 左家莊社區衛生服務中心，北京100029）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱為慢阻肺）是一種以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾?。?］。慢阻肺發病率高，在中國有近1 億患者［2］，且治療方法有限，一般使用支氣管擴張劑、吸入性糖皮質激素、化痰藥等對癥治療，這些治療方法可以減輕患者癥狀，提高運動耐力并緩解急性加重，但在延緩肺功能下降及降低死亡率方面效果不佳，并有一定副作用［3］。中醫藥治療以“整體觀念”、“辨證論治”為特點，在減少慢阻肺的急性加重、緩解癥狀、改善運動耐量、提高生活質量等方面具有較好的作用［4］。張洪春教授認為慢阻肺多因久病咳傷肺氣，氣失所主，累及于腎，腎氣攝納無權而致喘促，病位主要在肺腎，治療時常用五味子、太子參、山萸肉、淫羊藿、補骨脂等補益肺腎的藥物［5］。雖然既往有對張洪春教授治療慢阻肺的經驗總結，但尚沒有對其處方用藥規律進行系統分析的研究。中醫傳承輔助平臺（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS，V2.5）集“數據錄入-管理-查詢-分析-可視化展示”等功能于一體，在總結當代名老中醫經驗、整理與分析文獻醫案、研究疾病用藥規律、總結中藥應用規律、篩選研究新藥研發及處方等方面應用廣泛［6］。本研究使用中醫傳承輔助平臺，探索張洪春教授治療慢阻肺穩定期的用藥規律及核心處方，總結張洪春教授對于慢阻肺穩定期的治療經驗，為慢阻肺中藥干預治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

本文研究使用的病例均來自中日友好醫院統計室，內容為2015 年1 月～2019 年5 月張洪春教授在中日友好醫院中醫肺病科門診接診患者的記錄，檢索關鍵詞為“慢性阻塞性肺疾病”、“慢性阻塞性肺病”、“慢阻肺”、“COPD”。

1.2 病例納排標準

1.2.1 納入標準 納入標準為：（1）診斷為慢阻肺并處于穩定期；（2）經張洪春教授診治，有完整中藥處方記錄。

1.2.2 排除標準 排除標準為：（1）合并肺部感染、支氣管哮喘、間質性肺疾病、肺癌、支氣管擴張等其他呼吸系統疾病且以上述疾病為第一診斷；（2）同一患者同一診次完全相同的處方只取一個。

1.3 處方錄入與核對

錄入前根據《中藥學》［7］統一處方及平臺中藥物名稱，如龍膽草統一為龍膽，訶子肉統一為訶子。將篩選后病人基本信息及處方錄入中醫傳承輔助平臺，并由雙人負責數據錄入審核以保證數據準確性。

1.4 處方分析

（1）在中醫傳承輔助平臺對處方中所有藥物的使用頻數、四氣、五味、歸經進行統計；（2）將支持度設置為35%（支持度=藥物組合在所選處方中出現的頻數/處方總數×100%），支持度個數設置為39（支持度個數=處方數量×支持度），置信度設置為0.9（置信度表示在“A-＞B”中，當A 藥物出現時，B藥物出現的概率），運用關聯規則等算法，統計出常用藥物組合的使用頻次、各組合置信度；（3）根據藥物頻數、藥物組合及用藥規則分析結果，選取前11味藥物及其最常用劑量，作為張洪春教授治療慢阻肺穩定期患者的核心處方；（4）將相關度設置為5（相關度即計算某味中藥與所有處方中其他中藥之間的關聯度定量，并選擇與其關聯度最大的前幾味中藥；相關度設置為5，即取與某味藥關聯度最大的前4 味中藥），懲罰度設置為2（懲罰度是為了減少負面數據信息干擾的參數，懲罰度為2 表示兩個藥物至少在錄入的某個處方中同時出現過），運用基于無監督的熵層次聚類算法運算出新處方。

2 結果

2.1 病例概況

根據關鍵詞共檢索出34 例病人，162 個處方，其中符合納排標準的共27 例病人，111 個處方。

2.2 藥物基本情況

藥物頻數統計顯示納入的111 首處方中共包含100 味 中 藥，累 計 頻 數2 373 次，使 用 頻 數 大 于30 次的中藥29 種（表1）。藥性分析顯示溫、寒、平性藥使用較多；藥味分析顯示甘、苦、辛味藥物使用較多；藥物歸經方面，以肺經為主，其次歸脾、肝、腎經。見表2。

表1 藥物使用頻數Tab 1 Frequency of drug use

表2 藥物的藥性、藥味、歸經（前6 個）分布Tab 2 Drug properties and taste as well as the distribution of its meridian tropism（Top 6）

2.3 用藥規律

2.3.1 常用藥物組合 結果顯示111 個處方中共有716 條組合，包含21 味藥物，考慮到藥物組合中含有甘草的項目過多，影響對其他藥物組合的觀察與分析，同時甘草在處方中主要起輔助祛痰止咳、補脾益氣及調和諸藥的作用，故將含甘草的組合剔除，最后得出使用頻數≥60 次的常用藥物組合34 個（表3），包括的藥物有山茱萸、當歸、太子參、五味子、款冬花、紫蘇子、紫菀、茯苓、紫蘇葉等。

表3 使用頻數≥60 次的常用藥物組合Tab 3 Common drug combinations（frequency of use ≥60）

2.3.2 用藥規則 分析結果顯示置信度大于0.9 的規則共有925 條，將含有甘草的規則剔除后篩選出置信度為1 的項目共計38 條（表4）。這些項目中共包含紫菀、款冬花、山茱萸、太子參、當歸、麻黃、茯苓、紫蘇子、紫蘇葉、五味子10 味藥物。這些用藥規則顯示張洪春教授治療慢阻肺穩定期組方的常用配伍規律。

表4 置信度為1 的用藥規則Tab 4 Medication rules（confidence level=1）

2.3.3 核心處方分析 根據藥物頻數、用藥組合及用藥規則分析，選取當歸、太子參、山茱萸、五味子、款冬花、紫菀、茯苓、紫蘇子、紫蘇葉、麻黃、甘草11味藥物作為張洪春教授治療慢阻肺穩定期患者的核心處方，并在中醫傳承輔助平臺對藥物常用劑量進行分析。選取藥物最常用劑量，最終得出核心處方為：當歸15 g、太子參30 g、山茱萸15 g、五味子15 g、款冬花15 g、紫菀15 g、茯苓15 g、紫蘇子15 g、紫蘇葉15 g、麻黃10 g、甘草3 g。

2.4 新處方分析

進行熵聚類分析后，共得出6 個聚類組合及3個新處方（表5）。

表5 層次聚類組合及新方組合Tab 5 Hierarchical clustering combination and new formula combination

3 討論

3.1 張洪春教授對穩定期慢阻肺的認識

張洪春教授認為穩定期慢阻肺可歸屬于中醫學“肺脹”、“虛喘”等肺系病范疇，與急性加重期相比，患者咳嗽、咳痰、喘息等癥狀緩解，而肺、脾、腎虛損及瘀血證候更加明顯，出現呼吸短促、深吸為快、氣怯聲低、神疲乏力、口唇青紫、尿頻、脈沉澀等表現。治療方面，應以益肺固衛、培補脾腎等治法為主，兼以止咳化痰、活血化瘀，且需堅持服藥，避免病情反復或加重。

3.2 藥物基本情況分析

張洪春教授治療慢阻肺穩定期患者用藥以溫性藥物使用最多，寒、平性藥物次之。研究表明慢阻肺穩定期證素多表現為虛、痰、瘀［8］，補益、化痰、活血化瘀藥多為溫性，這與分析結果相符。藥味以甘、苦、辛為主，甘味藥能補、能和、能緩，如太子參、黃芪可益氣，茯苓、白術可健脾和中，甘草可調和藥性；苦味藥能泄、能燥、能堅，多取其降泄氣逆及通泄大便之功效，如紫菀、款冬花；辛味藥能散、能行，如紫蘇葉、麻黃可發散解表，當歸、丹參可行氣活血。同時，辛與苦味藥合用，兩者一宣一降，共助肺氣宣降之力恢復正常。

3.3 藥物組合分析

在基于關聯規則的藥物組合分析中，使用頻數最高的3 個藥物組合為山茱萸-當歸（78 次），太子參-當歸（78 次），山茱萸-五味子（77 次）。（1）山茱萸-當歸：當歸性溫，味辛甘，歸肝、心、脾、經，可補血活血、調經止痛、潤腸通便，藥理研究示當歸亦有很好的平喘作用，可以舒張氣管平滑肌、減輕支氣管炎癥［9］。山茱萸味酸澀，性溫，歸肝、腎經，可補益肝腎之精血、收斂固澀，是平補肝腎之要藥，藥理分析示其具有抗炎、抗氧化等作用［10］。山茱萸與當歸相配，一斂一散，既可補腎納氣平喘，又可補血活血潤腸。（2）太子參-當歸：太子參味甘、微苦，性平，歸脾、肺經，為氣陰雙補之藥，可益氣健脾、生津潤肺。太子參與當歸配伍可益氣補血、潤肺平喘。（3）山茱萸-五味子：五味子味酸甘，性溫，歸肺、心、腎經，可斂肺滋腎、攝氣歸元、生津斂汗、澀精止瀉、寧心安神，為治久咳虛喘之要藥［11］，與山茱萸配伍可納氣平喘，尤其針對慢阻肺肺腎兩虛，腎不納氣之喘咳有很好的效果。

3.4 核心處方分析

核心處方藥物分為以下3 類：（1）調補肺腎類：如當歸、太子參、山茱萸、五味子等。四藥合用，可益氣養血、生津止咳、斂肺納腎。若肝腎陰虛，可加用生地黃；若腎陽虧虛，可加用補骨脂、淫羊藿等。（2）化痰止咳平喘類：如紫菀、款冬花、紫蘇子、紫蘇葉、麻黃等。紫菀、款冬花皆味辛苦，性溫，歸肺經，二者均可潤肺下氣、止咳化痰，紫菀偏祛痰，款冬花擅止咳，寒熱新久咳嗽皆可使用。紫蘇子味辛，性溫，歸肺、大腸經，可降氣化痰、止咳平喘、潤腸通便，可降泄肺氣以助大腸傳導，《本草逢原》曰：“諸香皆燥，惟蘇子獨潤，為虛勞咳嗽之專藥。性能下氣，故胸膈不利者宜之，與橘紅同為除喘定嗽、消痰順氣之良劑”。紫菀、款冬花、紫蘇子三者均有一定程度的鎮咳、祛痰、平喘的藥理作用［12-14］。紫蘇葉味辛，性溫，歸肺、脾經，可解表散寒、行氣和胃、化痰止咳，有減少支氣管分泌、緩解支氣管痙攣的作用［15］。麻黃味辛、微苦，性溫，歸肺、膀胱經，可發汗解表、宣肺平喘、利水消腫，藥理顯示其具有發汗、平喘、鎮咳、祛痰、利尿等作用［16］，因生麻黃宣肺發汗功效較強，張洪春教授在臨床應用中常使用炙麻黃，取其和緩宣肺、化痰平喘之功。紫菀、款冬花、紫蘇子、紫蘇葉、麻黃五者相合，有宣肺散寒化痰、降氣止咳平喘之功，如患者表現為痰熱蘊肺證，可加用黃芩、橘紅、白茅根、魚腥草等清熱化痰藥。（3）健脾益氣藥：如太子參、茯苓等藥。慢阻肺后期，肺、脾、腎三臟俱虛，往往無法同時兼顧繁雜的癥狀，張洪春教授在治療時特別重視健脾益氣藥的應用。一方面，脾臟在痰飲產生的病理過程中發揮重要作用，“脾為生痰之源，肺為儲痰之器”，健脾可促進水液轉輸，減少痰飲之邪的產生，以斷生痰之源；另一方面，正氣不足是機體發病的主要矛盾，“正氣存內，邪不可干”，健脾又可助補肺氣，進而增強人體正氣，減少外感六淫的風險。除了太子參、茯苓，張洪春教授還常用雞內金、陳皮、白術、山藥等藥物健脾益氣化痰。

3.5 新處方分析

處方1 為麻黃、蟬蛻、地龍、酸棗仁、紫菀，適用于慢阻肺穩定期患者見干咳少痰、咽癢、遇風及異味即咳嗽、氣急，癥狀時發時止者，病機為風邪犯肺、肺失宣降。處方中蟬蛻、地龍為晁恩祥教授治療肺系病患者出現風邪犯肺、氣道攣急證候時的常用藥對，可以起到疏風宣肺、解痙平喘的功效［17］，二者配伍麻黃增強宣肺平喘之力，紫菀潤肺降氣以恢復肺之宣降功能，酸棗仁養心安神，緩解患者干咳不止所致的心神不寧、睡眠不佳。處方2 為款冬花、遠志、郁金、酸棗仁、紫菀，適用于咳嗽痰多并影響情志及睡眠的患者，其中款冬花、紫菀潤肺降氣，合遠志化痰平喘，郁金、酸棗仁養肝疏肝、行氣解郁，遠志、酸棗仁又可寧心安神，五藥并用，可以發揮降氣化痰平喘、解郁寧心安神的功效。處方3 為丹參、三七、杜仲、海螵蛸、牡丹皮，適用于氣滯血瘀兼有腎虛不納之尿頻等癥狀者，久病多虛、久病多瘀，慢阻肺發病日久則瘀血癥狀開始顯現，處方中丹參、三七粉、牡丹皮可以活血化瘀，杜仲補肝腎、強筋骨，海螵蛸可收斂固澀，二者配伍使用可以補腎納氣縮尿，全方可起補血活血、補腎固攝之功效。

本研究基于中醫傳承輔助平臺，分析總結了張洪春教授治療慢阻肺穩定期的用藥規律及核心處方，為慢阻肺中藥治療提供了經驗參考。但由于本研究僅納入了111 個處方，數量相對較少，故研究僅對張洪春教授治療慢阻肺穩定期患者經驗進行了初步分析及探討，且方藥有效性及安全性仍需臨床試驗進一步分析驗證。

作者貢獻度說明：

劉迪：提出研究思路，設計研究方案，數據提取，結果分析，撰寫論文；張?。簲祿浫爰敖y計，治療經驗總結；張洪春：研究思路及方案審核，論文成稿審核。