基于數據挖掘技術探討巴元明教授治療慢性腎炎的用藥規律

王紫琳，巴元明，李成銀，徐 琦，周 宇，李 亮

（1.湖北中醫藥大學，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫院，湖北 武漢 430061）

慢性腎炎（chronic glonerulonephritis，CGN），有多種致病因素并以慢性腎小球病變為主，是臨床上主要表現為程度不一的血尿、蛋白尿、水腫、高血壓的免疫炎癥性腎臟疾?。?］，預后欠佳會發展至慢性腎衰竭、尿毒癥等終末期腎?。?］?，F代醫學對其治療以對癥施治減輕癥狀、調控血壓血脂、延遲腎功能衰竭惡化為主，缺乏特效藥物、特異性治療措施。加之治療費用昂貴、患病率高、病情反復預后不佳，仍屬于世界性的健康難題［3］。巴元明教授于CGN的診治有獨具特色的學術思想和臨床經驗，本研究以數據挖掘技術與傳統中醫藥相結合的方法，探求巴元明教授診療CGN 的潛在規律。

1 資料與方法

1.1 病例資料來源

收集2018～2019 年由巴元明教授于湖北省中醫院門診部診治的CGN 患者的病例，共計1 630診次。

1.2 診斷標準

參照國家中醫藥管理局《24 個專業92 個病種中醫診療方案和臨床路徑（試行版）》［4］診斷標準為：（1）起病緩慢，病情遷延難愈，時輕時重，腎功能逐步衰退，后期出現血尿素氮、血肌酐升高，貧血、電解質紊亂等；（2）有不同程度的水腫、血尿、蛋白尿、管型尿、高血壓、貧血等表現；（3）病程中可因呼吸道感染等誘因而急性發作，出現類似急性腎炎的表現。

1.3 病例納入標準

（1）符合慢性腎炎診斷標準；（2）患者基本診療信息完整；（3）就診次數3 次及以上患者。

1.4 病例排除標準

（1）診斷不符合以上標準者；（2）患者診療信息資料不全者；（3）未能連續性復診、復診次數不足2次或連續3 個月未能復診者；（4）合并嚴重感染、惡性腫瘤，心腦血管、肝臟等系統嚴重原發性疾病患者；（5）妊娠、哺乳期婦女。

1.5 數據規范化

參照《中華人民共和國藥典（2015 年版）》［5］及《中藥學》教材［6］將一藥多名或因炮制加工后異名的藥物名稱規范化，如“熟大黃”、“熟軍”統歸為“大黃”，“菝葜”統歸為“金剛藤”等。

1.6 數據處理與分析

數據完整錄入結構化電子病歷系統后，提取至Excel 表中并加工匯總。 于古今醫案云平臺（V2.2.1）建立數據庫，對患者基本信息、處方藥物及其相關屬性采用頻次統計法，對處方藥物進行進一步的關聯規則與層次聚類分析以挖掘藥物間潛在關聯，探求巴元明教授治療CGN 的核心藥物及組方配伍規律。

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究納入患者227 例，診次共計1 630 次?；颊?018～2019 年平均就診次數7 次以上。其中男性患者101 例，占比44.49%；女性患者126 例，占比55.51%。年齡多分布于30～39 歲、40～49 歲、50～59 歲，占比合計約67%。

2.2 藥物頻次

本研究納入有效方劑1 630 例，涉及中藥種類212 味，其中茯苓、黃芪為使用頻次最多的藥物，高達1 603、1 579 次，使用頻率高達98.34%、96.87%，同時使用劑量亦是單味中藥中劑量最大的兩味，最大劑量高達50 g，為巴元明教授治療CGN 最常用藥物。使用頻次大于600 次、頻率高于37%的藥物有14 味，依次是：茯苓、黃芪、黨參、山藥、穿山龍、山茱萸、分心木、黃柏、茜草、白茅根、生地黃、金櫻子、芡實、熟地黃，可將以上藥物總結為巴教授治療CGN的核心藥物。選取研究中使用頻次高于250 次的藥物信息列舉展示，見表1。

表1 高頻藥物表Tab 1 Drugs frequently used

2.3 藥物屬性

2.3.1 藥物四氣頻次 據納入研究的212 味中藥四氣研究可見巴教授治療CGN 處方用藥以溫、寒、平性藥物為主，且三者使用頻率差異甚小。按頻率依次 為：溫 性（31.85%）、寒 性（31.66%）、平 性（31.23%）。見表2。

表2 藥物四氣頻次表Tab 2 Frequency of drug nature used

2.3.2 藥物五味頻次 巴教授治療CGN 喜用甘淡、辛苦之品，近86% 的藥物屬性歸于此類。見表3。

表3 藥物五味頻次表Tab 3 Frequency of drug flavors

2.3.3 藥物歸經頻次 巴教授治療CGN 選方用藥歸經多見于腎、肺、脾、肝經，見表4。

表4 藥物歸經頻次表Tab 4 Frequency of channel tropism of drugs used

2.3.4 藥物功效頻次 巴教授治療CGN 利水滲濕之品使用頻率最高，選取研究中使用頻次高于1 500次的藥物功效列舉展示，見表5。

表5 藥物功效頻次表Tab 5 Frequency of used drug effects

2.4 關聯規則分析

2.4.1 藥物關聯頻次 將1 630 例處方用藥予以關聯規則統計，置信度調至0.9、支持度調至0.55，獲得篩選后數據29 條。其中黃芪-茯苓位居首位，同現頻次高達1 556 次。 具體中藥關聯同現頻次見表6。

表6 藥物關聯頻次表Tab 6 Frequency of drug association

2.4.2 藥物關聯規則 本研究置信度表示前者藥物出現時后者藥物出現的概率，可表示統計結果的確定性與可信度。取置信度為0.99 的藥物關聯規則列舉，見表7。

表7 藥物關聯規則表Tab 7 Drugs association rules

2.5 層次聚類分析

本研究納入中藥212 味，使用頻次于300 次以上的中藥有30 味，對其進行層次聚類分析，具體分析結果見圖1。據圖1 中藥聚類圖，取群集數量為8時獲得核心中藥組合信息，見表8。

圖1 分層聚類結構示意圖Fig 1 Hierarchical clustering structure diagram

表8 核心中藥組合Tab 8 Combination of core traditional Chinese medicine

3 討論

中國古代各醫學著作無明確的“慢性腎炎”的病名，中醫依據其不同的病因、臨床表現，認為其多屬 于“慢 腎 風”、“風 水”、“水 腫”、“虛 勞”、“腰 痛”、“血尿”、“眩暈”等范疇［7］。巴元明教授認為CGN 為本虛標實之證，內外因共同作用的結果。內因多為先天稟賦、情志、飲食起居、房勞等。正氣虛損而外邪侵襲易致疾病的反復及加重，外因多包涵風寒、寒濕、風熱、時疫等。巴教授認為本病以肺、脾、腎的臟腑虛損為主，日久易氣虛血瘀，加之現代生活飲食習慣多兼濕熱，其病理產物多包涵水濕、濕熱、血瘀、熱毒等。

3.1 藥物頻次及屬性分析

據藥物頻次研究可見使用頻次于600 次以上、頻率于37%以上的藥物有14 味，占所有藥物總使用頻率的47.7%，可視為巴元明教授治療CGN 的核心藥物。這14 味高頻藥物中，補虛與收澀之品數量最多。補虛藥中補氣者為黃芪、黨參、山藥，補血者為熟地黃；收澀藥均為固精縮尿止帶之品為山茱萸、金櫻子、芡實、分心木；清熱藥中黃柏為清熱燥濕之品、生地黃為清熱涼血之品；止血藥中白茅根為涼血止血之品、茜草為化瘀止血之品；利水滲濕藥茯苓；祛風濕熱藥穿山龍。據藥物屬性統計結果可見巴教授臨床治療CGN 選藥四氣以寒、溫、平性為主；五味喜用偏甘淡、辛苦之品；歸經多見于腎、肺、脾、肝經；功效則以寧心安神、健脾和胃、利水消腫、生津養血、行滯通痹等多見。

3.2 關聯規則結果分析

基于關聯規則研究可見：（1）黃芪-茯苓位居首位，同現頻次高達1 556 次，近95.5%的處方使用了本對藥物，兩者間置信度高達99%，組合穩定可行。同時據頻次統計可見黃芪、茯苓分別為使用頻次最高的補氣、利水滲濕之品，使用劑量最大均可到50 g。黃芪為甘而微溫之品，既可補益肺脾之氣、固表止汗、補氣升陽亦可利水消腫、生津養血?，F代藥理學研究表明，黃芪于增強機體免疫力、延緩腎臟疾病發展進程、調控血壓血糖、減緩心率、提高血管抗氧化能力、減短消化道出血時間等方面均有積極作用［8］；茯苓為性平而味甘淡之品，效以健脾、安神、利水消腫為長，現有學者研究發現其對腎炎患者的治療有效率高達90%［9］。二藥均歸經于脾，臨床配伍使用，黃芪可得茯苓助而利水消腫效漲，茯苓得黃芪助而益氣健脾效顯，共奏益氣健脾、利水滲濕消腫之效。巴元明教授診療CGN 重視脾腎關系，腎為先天之本而脾為后天之本，后天有賴于先天之化生，先天依賴于后天之滋養，故臨床善用本組藥物調理脾胃的同時利水消腫。（2）黃芪-黨參位列第二，兩者置信度高達98%，組合穩定可行，同時據頻次統計可見黃芪、黨參為使用頻次最高的兩味補氣之品。黃芪為甘而微溫之品，“入肺補氣”為臨床治療氣虛水腫之最。黨參為甘平之品，效以健脾益氣、生津養血，陳冬梅等［10］通過網絡藥理學研究證實黨參于提升機體免疫力、抗腫瘤、調控血糖及胃腸道功能、抗氧化、抗潰瘍等方面均有積極作用。二藥均為甘補脾肺之藥，臨床配伍使用，黃芪得黨參所助利水不至傷陰，黨參得黃芪所助而益氣養血之效漲，共奏益氣健脾、利水消腫、生津養血之效。（3）茯苓-山藥-山茱萸同現頻次為964，近59%的處方中使用了本組藥物，且三者間置信度高達99%，組合穩定可行。據頻次統計可見茯苓為使用頻率最高的藥物，山茱萸為使用頻次最多的收澀之品。巴教授臨床治療CGN 常三藥同用，取六味地黃丸之意。茯苓具健脾安神、利水滲濕之效；山茱萸具補肝陽益腎精、收斂固澀之效，現代醫學研究表明其于調控血糖、抗氧化、抗衰老、顧護肝腎功能、保護心肌等方面均有積極作用［11］；山藥具健脾養胃、補益肺腎、固腎澀精之效，三藥共用以達三焦并補而助水液代謝平衡之效。

3.3 層次聚類結果分析

基于層次聚類分析進一步分析巴元明教授治療CGN 的核心中藥組合。A1、A2 組：積雪草苦寒之品，具清熱解毒、燥濕之效；貓爪草辛甘性溫之品，效以解毒散結消腫；甘草甘平入心肺脾胃之品，既可補益中氣、清熱解毒亦具調和緩急之效；熟地黃為甘而微溫之品，補腎陰養肝血之要藥。本組合用統籌兼顧共達補益肝腎、清熱解毒、利濕消腫之效。A3 組：多為苦寒之品，知母、黃柏、澤瀉同具清熱瀉火燥濕之效，知母兼備滋陰潤燥之效；牛膝效以補益肝腎、逐瘀通經、利尿通淋；牡丹皮效以清熱涼血活血；黃柏在現代醫學研究中證實于消炎抗真菌、調控免疫力、調控血壓尿酸、抗腫瘤等方面均有積極作用［12］。本組藥物合用共達清熱燥濕、活血化瘀之效。A4 組：（1）陳皮、半夏均為辛溫之品，同具燥濕化痰之效，陳皮長于健脾理氣；半夏長于降逆止嘔、消痞散結。本組合用取二陳湯之意，共達健脾理氣、燥濕化痰之效。（2）當歸辛甘性溫之品，效以補血活血止痛；大黃辛苦性涼之品，既可清熱涼血止血亦具解毒消腫通便之效，Tu 等［13］通過實驗證實大黃內大黃酸有通過抑制細胞自噬從而減輕腎小管損傷的作用。兩藥配伍共奏養血活血、化瘀止血之效。（3）土貝母、土茯苓為巴教授師承國醫大師梅國強教授“四土湯”［14］中方藥，土貝母苦而微寒之品，效以解毒、散結消腫；土茯苓甘淡性平，效以解毒除濕；加之清熱解毒、化瘀止血的土牛膝、土大黃共奏清熱除濕、化瘀解毒之效。A6 組黨參為甘平之品，效以健脾益氣、生津養血；穿山龍為苦而微寒之品，效以除濕祛風、止咳化痰、活血通絡，現代醫學研究亦表明其于尿酸性腎病治療有效［15］；分心木為苦澀而性平之品，效以固腎澀精縮尿、止血、止帶、止瀉痢，據現代醫學研究亦可知，分心木于改善腎陽虛有積極作用［16］。三藥合用標本兼治，共達益氣健脾、通絡止痛、固腎澀精之效。A7 組：（1）金櫻子、芡實均為甘澀而性平之品，小薊為甘淡而性寒之品，金櫻子補益水腎而芡實輔以健土脾取其水陸二仙湯之意，再加之涼血散瘀止血之小薊可治夜尿頻多、遺精、滑精、血尿、蛋白尿等腎虛固攝無權的滑脫之象?，F代醫學研究亦言金櫻子于調控機體免疫力、抗炎、調控血糖血脂、抗氧化、護肝、抗菌、抗腫瘤等方面均有積極作用［17］；芡實于調控血糖、護心、降低尿蛋白指標、抗疲勞氧化等均有積極作用［18］。（2）薏苡仁為甘淡性涼之品，效以健脾利濕、除痹散結；玉米須為甘平之品，效以利水消腫、退黃。本組共達健脾利濕消腫之效。A8 組：（1）山藥具健脾養胃、補益肺腎、固腎澀精之效；山茱萸具補肝陽益腎精、收斂固澀之效。二藥配伍取六味地黃丸之意以達肺脾腎三焦并補。（2）茜草為苦寒之品，效以涼血止血、活血祛瘀；白茅根為甘寒之品，效以清熱涼血止血，現代醫學研究言明其于調節免疫力、調節脂質代謝、抗腫瘤、止血、抗炎等方面均有積極作用［19］；生地黃為甘苦寒之品，效以清熱養陰、涼血止血，現代醫學研究言明其于調控血糖、抗炎、降低損耗心肌、增強機體免疫力等方面有積極作用［20］。三藥配伍使用止血而無瘀留之弊，巴元明教授善用此藥治療CGN 患者血尿之象。

3.4 用藥規律

3.4.1 重視顧護三焦正氣 巴教授認為CGN 雖病位于腎，但疾病的發生發展不離肺脾二臟。治療強調顧護三焦正氣。據數據統計可見，使用頻率最高的前4 味藥物中黃芪、黨參、山藥均為甘補之品，可補益肺脾之氣，而位居第一的茯苓亦有健脾益氣之效。巴教授補益的同時常配伍以陳皮、砂仁理氣之品，以防補益而礙胃滯氣。

3.4.2 重視益氣養陰，兼顧腎陽 巴教授認為CGN病起以氣虛，而本病纏綿難愈，常陰損及陽，亦或是陽損及陰而致氣血陰陽俱損。故巴教授臨床選方用藥重視益氣養陰，兼顧腎陽。據數據統計可見，巴教授善用熟地黃、牡丹皮、枸杞子等滋補腎陰之品；杜仲、肉蓯蓉、益智仁等溫腎暖陽之品。臨床遇氣陰兩虛者常予以參芪地黃湯加減，遇陰虛火旺者常予以知柏地黃湯加減。重視陰陽互根互用，滋補腎陰的同時兼顧溫腎暖陽取其陽中求陰之意。

3.4.3 重視清熱、利濕、活血化瘀 顧護正氣的同時，巴元明教授亦重視兼顧驅邪。巴教授認為CGN病理產物以水濕、濕熱、淤血、熱毒為主，并常貫穿于CGN 的整個發生發展過程中。脾腎虛損而易生濕濁，濕濁久滯加之現代人們生活習慣，易熱化轉為濕熱之邪。濕性重濁黏滯而易氣滯血瘀。巴教授重視清熱、利濕、活血化瘀以驅邪外出。據數據統計可見，巴教授善用黃柏、白茅根、黃連、積雪草、貓爪草等清利濕熱之品；茯苓、黃芪、薏苡仁、玉米須等利濕之品；牛膝、土大黃、當歸、丹參、牡丹皮等活血化瘀之品。同時適當兼加陳皮、枳實等行氣之品取其氣行則血行之意，助水濕、濕熱、瘀血祛除。

3.4.4 重視收斂固澀 CGN 患者因臟腑虛損，臨床易出現夜尿頻、尿頻、血尿、蛋白尿、浮腫、遺精、滑精等腎虛不固的滑脫之象。巴教授重視收斂固澀之法。據數據統計可見，巴教授善用山茱萸、分心木、金櫻子、芡實等收斂固澀之品以收攝精微。

3.4.5 擅用甘平和緩之品 據藥物四氣五味頻次統計可知巴教授臨床喜用甘平之品。據數據統計可見，巴教授使用頻率最高的14 味高頻藥物中近一半均為甘平和緩之品。因CGN 以臟腑虛損為本，甘味藥可補入肺脾腎，兼具他效，良效頗顯。例如使用頻率最高的茯苓健脾益氣的同時滲濕利水；山藥肺脾腎三焦并補的同時澀精止遺；芡實健脾補腎的同時縮尿固精、除濕止帶，故選用甘平之品可于補益的同時驅邪外出。同時CGN 纏綿難愈、病程較長，巴教授喜用和緩有效的藥食同源之品，例如山藥、黃芪、茯苓、黨參、薏苡仁、芡實、小薊、當歸等不僅可入方服用亦可作為日常保健、食療之物。其中黃芪、茯苓為巴教授使用劑量最大的兩味，最大劑量可達50 g，因其和緩而甘補，于CGN 患者本虛的病機適宜有效。

綜上所述，本研究對巴元明教授治療CGN 的臨床用藥采用了頻次統計、關聯規則以及層次聚類分析，其核心用藥、藥物屬性及組方配伍規律均符合中醫理論及巴教授臨證思維，可為臨床診療CGN提供一定的思路，亦助名老中醫經驗得以傳承。