低頻重復經顱磁刺激聯合認知訓練對腦卒中后認知障礙患者甲狀腺激素水平及認知功能的影響

馬將 李紅 張俊 趙青青 史萬英 黃力平 呂士英 周帥

腦卒中后常遺留不同程度的功能障礙，其中腦卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)在我國的患病率高達80.97%[1]，并且嚴重影響患者的整體功能恢復。另外，腦卒中常導致機體內分泌紊亂[2]，其中以脂代謝紊亂為主。腦卒中發生后盡早檢測患者的內分泌功能，盡早發現脂代謝紊亂并進行早期治療，有利于腦卒中患者的功能恢復，提高患者的認知功能[3]。研究顯示血清甲狀腺激素水平與認知障礙有關，血清甲狀腺激素水平降低會增加腦卒中患者罹患認知障礙的風險[4]，因此提高血清甲狀腺激素水平可能有益于改善PSCI患者的認知功能。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[5]是一種無創、無痛的神經調控技術，通過脈沖磁場作用于大腦皮層產生感應電流，能夠調節神經細胞興奮性以及突觸可塑性。以往研究顯示，rTMS對腦卒中后記憶、語言、視空間能力等認知領域障礙具有較好的效果[6-9]，但大多數研究都集中在高頻rTMS對PSCI的影響，而關于低頻rTMS對PSCI影響的研究較少，且治療參數不統一，有待進一步的探究。Ren等[10]對有記憶減退的健康老年人進行2周的rTMS刺激，發現rTMS 能夠調節正常老年人體內的脂代謝。而目前關于rTMS對腦卒中患者脂代謝的影響尚不清楚，需要進一步的探索。因此，本研究以PSCI患者為研究對象，通過低頻rTMS作用于健側DLPFC，評估患者認知功能，并檢測甲狀腺激素水平，觀察低頻rTMS對PSCI患者認知功能及甲狀腺激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年12月在石家莊市人民醫院住院康復治療且符合納入標準的80例PSCI患者為研究對象，按照隨機數字表法將入組患者隨機分為治療組和對照組，每組40例。研究過程中，治療組中脫落3例，余37例，中途病情加重轉科1例，中途不愿繼續治療退出2例；對照組中脫落2例，余38例，不愿配合完成研究1例，中途不愿繼續治療退出1例。2組患者在性別比、年齡、卒中類型、卒中病程、受教育年限、既往史、MoCA評分比較差異無統計學意義(P>0.05)?；颊呔栽负炇鹬橥鈺?，且經石家莊市人民醫院倫理委員會批準(審批號：2020034)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入、排除與脫落標準

1.2.1 納入標準：①符合1995年全國第四屆腦血管病會議制訂的腦卒中診斷標準，同時經 CT 或 MRI 證實；②首次發病，發病前認知正常；③ 30歲<年齡≤75歲，右利手；④腦卒中恢復期(14 d≤病程≤6個月)；⑤經蒙特利爾認知量表(montreal cognitive assessment,MoCA)評分<26 分。

1.2.2 排除標準：①存在心、肺、肝、腎等重要臟器嚴重損害；②顱內有金屬植入物或安裝有心臟支架；③有嚴重聽視力障礙及失語不能配合；④既往存在癲癇病史；⑤患有精神類疾病或情緒不穩定者；⑥既往存在甲狀腺疾病史；⑦癡呆患者。

1.2.3 脫落標準：①不能配合完成整個試驗；②不能配合完成所有測試；③其他原因導致中途退出試驗。

1.3 治療方法 2組患者均給予相同的常規康復治療，治療組患者在此基礎上給予rTMS治療，對照組患者在此基礎上給予相同刺激參數的假rTMS治療。

1.3.1 對照組：針對患者入院時的臨床基礎疾病，給予藥物二級預防、常規康復訓練、認知訓練及rTMS假刺激治療。詢問患者及其家屬預期康復目標并結合實際康復評定情況制訂相應的訓練方案，并在治療過程中根據患者的恢復情況進行適當的調整，包括抗痙攣體位、偏癱肢體訓練、日常生活活動能力訓練以及理療等。認知訓練由專業的康復治療師制訂相應的認知功能訓練方案。以下任務根據患者實際情況進行針對性訓練，1次/d，40 min/次，5 d/周，共4周。具體包括：注意力訓練、記憶力訓練、計算力訓練、定向力訓練、視空間結構能力訓練、語言能力訓練、執行功能訓練、抽象思維能力。假rTMS刺激治療與rTMS治療不同之處為線圈平面與患者頭皮表面垂直90°放置。

1.3.2 治療組：在常規藥物二級預防、常規康復訓練、認知訓練基礎上給予rTMS治療，利用M100-Uitimate型號的經顱磁刺激儀(深圳英智科技有限公司)，采用“8”字型線圈，線圈平面與患者頭皮相切放置；在治療開始前，先測定患者的運動閾值(motor threshold,MT)，記錄電極和參考電極貼于拇短展肌上，地線置于手腕處，利用經顱磁刺激儀定位帽選擇大腦皮質上肢運動皮質區(M1區)并刺激，調節刺激強度同時觀察產生誘發電位的波幅，以10次刺激中≥5次誘發電位的波幅>50 μV時的最小刺激強度為MT[9]。刺激參數如下：刺激部位為健側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，按照國際腦電記錄系統定位在F3/F4點，線圈中心與患者頭皮表面相切，刺激頻率為1 Hz，刺激強度為 90%MT，刺激時間為20 s，間隔時間為3 s，刺激50個序列，共1 000脈沖；刺激20 min/d，1次/d，5 d/周，共治療4周。選擇安靜舒適的房間，提前告知患者rTMS的基本原理及相關注意事項。讓患者取舒適體位并保持放松，避免移動，每次標記刺激部位，增加刺激部位的準確性。

1.4 評估方法 在治療開始前及治療4周后由同一名專業康復醫師對所有患者進行評估，該醫師僅進行量表評估，不了解分組情況。

1.4.1 認知功能 MoCA量表在MMSE的基礎上進行了改進，增加了對視空間與執行功能方面的評估，具有較好的敏感度。包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視空間結構、抽象思維、計算力和定向力等8個認知領域的11個檢查項目?？偡?0分，受教育年限≤12年時加1分，≥26分為認知功能正常[11]。

1.4.2 臨床血液學指標檢測:提前告知患者采血事宜，并取得知情同意。所有患者在治療開始前1 d和治療結束后1 d清晨空腹抽血，抽取靜脈血10 ml放入促凝真空管，送至檢驗科進行統一檢測。采用化學發光免疫分析法測定甲狀腺激素五項：T3(Triiodothyronine,T3)、甲狀腺素(Thyroxine,T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(Free Triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(Free Thyroxine,FT4)、TSH。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血清甲狀腺激素水平比較 治療前，2組患者血清T3、T4、FT3、FT4、TSH 水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療4周后，治療組患者血清T3、TSH 水平均高于治療前及對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清甲狀腺激素水平比較 [M(Q25，Q75)]

2.2 2組患者治療前后MoCA評分比較 治療前，2組患者MoCA總分及各子項目評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，治療組患者MoCA總分及各子項目評分均高于治療前(P<0.05)；對照組患者MoCA總分及語言能力、延遲回憶、定向力評分均高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。且治療4周后，治療組患者MoCA總分及注意力、延遲回憶評分均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后MoCA評分比較 分,[M(Q25，Q75)]

3 討論

TMS是通過磁脈沖穿透顱骨到達大腦皮層，在腦組織中通過電磁感應原理產生電流，調節神經元放電[12]。連續發出的多個TMS脈沖稱為rTMS，通過將刺激信號以重復的方式進行疊加。依據刺激頻率不同，將rTMS分為高頻rTMS(>1 Hz)和低頻 rTMS(≤1 Hz)，高頻rTMS能夠提高大腦皮層的興奮性，低頻rTMS能夠降低大腦皮層的興奮性[13,14]。背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)參與多種不同認知任務的加工控制[15]，并且與其他腦區存在密切聯系，同時也是rTMS作用于大腦皮層易到達的腦區，因此較多關于rTMS對認知功能影響的研究都集中在此區域。Willams等[16]研究發現對DLPFC的直接刺激可能會調節注意網絡的作用。

本研究選擇PSCI患者為研究對象，給予患者健側DLPFC部位1Hz、90%MT的rTMS治療4周，結果發現PSCI患者的MoCA總分、注意力、延遲回憶評分顯著高于治療前及對照組，表明低頻rTMS能夠改善PSCI患者的認知功能?！按竽X半球間抑制理論”[17]認為，左右大腦半球間保持著一種競爭性抑制平衡模式，當腦卒中造成一側大腦半球損傷時平衡模式被打破，健側大腦半球興奮性增強，對患側大腦半球的抑制加強；而患側大腦半球興奮性降低，對健側大腦半球的抑制減弱，失衡的競爭性抑制模式會進一步阻礙患者的功能恢復。因此，利用rTMS調節兩側大腦半球興奮性，重新構建左右大腦半球間競爭性抑制平衡模式，有利于腦卒中患者的認知功能恢復?！罢J知儲備”[18]是近幾年來提出用于解釋腦卒中認知恢復的新概念?！按竽X儲備”可以調節腦卒中導致的病理/損傷與臨床表現之間的平衡?！罢J知儲備”具備神經儲備和補償兩個特征，能夠利用、優化或增強先前存在的有效認知處理策略，在神經病理/損傷時最大化功能，增強神經可塑性。Luo等[19]通過檢測經過rTMS治療的果蠅神經元的電生理特性，發現rTMS能夠調節鈣通道電流密度、興奮性突觸后電位，增加神經可塑性。因此，rTMS能夠調節腦卒中患者的認知儲備，促進認知功能恢復。目前關于rTMS改善認知功能可能的機制還包括：調節鈣離子通道，加快離子交換效率，增加突觸之間傳遞效能，促進突觸的可塑性變化[20]，提高整體認知功能；調節刺激部位局部及遠隔區域的大腦興奮性，促進細胞間信號傳遞，促進神經遞質的釋放，增加傳遞受體的活性，增強腦區功能連接[21]；加快大腦皮層腦血流速度，調節腦血流量，加速大腦物質代謝，清除有害物質及代謝廢物[22]；抑制凋亡相關蛋白表達，減少細胞凋亡，促進大腦損傷區域神經網絡的重組[23]等。

甲狀腺激素在調節代謝率和耗氧量以及調節能量平衡方面都是必不可少的[24]。急性腦卒中后甲狀腺激素會發生應激反應及神經保護性機制，其中最常出現的現象是“低T3綜合征”[25]。腦卒中發生后機體通過自身調節內分泌功能，降低T3以減少機體耗氧量和代謝率從而利于損傷部位的修復[26]。研究顯示隨著腦卒中患者病情的恢復，血清甲狀腺激素水平有升高的趨勢，但是不同個體恢復程度存在一定的差異。本研究發現患者體內血清T3、TSH水平較治療前升高。相似的研究結果還有，George等[27]對10位健康成年人前額葉皮質進行rTMS治療，結果發現血清TSH水平升高。Kitos等[28]對20例抑郁癥患者于右側DLPFC給予1 Hz的rTMS治療，治療3周共12次，治療前后評估患者的抑郁狀況并檢測患者的血清FT3、FT4、TSH水平，結果發現經過治療后患者的抑郁狀況有所改善，患者的血清TSH水平升高。以上研究結果表明rTMS能夠升高正常老年人和抑郁癥患者血清TSH水平。

甲狀腺功能障礙與認知障礙之間的關系已經得到證實，亞臨床甲狀腺功能障礙也可能與認知障礙有關。一項Meta分析納入了11篇文獻的16 805名參與者，平均隨訪時間為44.4個月，結果發現亞臨床甲狀腺功能亢進能增加患癡呆的風險[29]。Chen等[30]納入314名缺血性腦卒中患者，入院時24 h內檢測甲狀腺激素水平，1個月后通過MMSE量表評估認知功能，結果發現缺血性腦卒中患者急性期的低T3綜合征與PSCI的患病率較高有關。Mao等[31]在急性腦梗死患者入院時檢測血液學指標，并間隔3個月隨訪患者的認知功能，隨訪1年，結果顯示入院時的血清T3水平能夠預測PSCI的發生及其進展。Farbood等[32]通過動物治療發現，給予阿爾茨海默病模型小鼠海馬注射T3治療后，阿爾茨海默病模型小鼠的記憶功能得到改善，這一結果表明升高T3水平有利于認知功能的改善?；诖?，可以推測升高PSCI患者血清甲狀腺激素水平可能會促進認知功能的改善。Kito等[28]利用1Hz低頻rTMS治療頑固性抑郁患者3周，發現治療后血清TSH升高，并推測TSH的升高可能是影響到了HPT軸。rTMS不僅能刺激局部腦區的神經細胞變化，還能引起遠隔大腦區域的細胞興奮性變化，其中包括顳葉、中腦、丘腦等[33]。rTMS通過脈沖磁場產生感應電流作用于大腦皮層，能夠引起腦區局部或遠隔區域的細胞功能改變，促進解剖功能區之間的連接[34]。前額葉皮質和下丘腦之間關系密切，增加內側丘腦的興奮性能夠增加認知任務[35]。在本研究中發現經過4周的rTMS治療后PSCI患者認知功能改善的同時也發現血清TSH、T3水平升高。推測rTMS可能是通過作用于健側DLPFC將刺激信號間接傳遞到下丘腦從而影響HPT軸的活性，進而影響甲狀腺激素及外周血脂水平，同時改善患者的認知功能。以后的研究，本課題組將利用功能性磁共振成像技術進一步證實額葉與下丘腦之間的關系，為該研究的推測提供客觀的證據。