毓麟珠聯合鹿胎膏治療卵巢低反應性不孕癥及對妊娠結局的影響

高文金

卵巢低反應(POR)是指卵泡反應異常，導致卵巢在輔助生殖治療(ART)刺激后回收的卵的質量和數量下降，其危險因素主要有年齡、基礎卵泡刺激素(bFSH)、肛門卵泡計數(AFC)和促卵泡液素(FSH)/促黃體生成素(LH)比例[1,2]。研究發現，盡管輔助生殖技術取得了巨大進步，但是POR仍然被認為是生殖醫學中最具挑戰性的任務之一，采用脫氫表雄酮(DHEA)，生長激素(GH)和輔酶Q10(CoQ10)輔助治療的受控卵巢刺激方案在實現妊娠方面表現出更好的臨床結果，并且促排卵所需的促性腺激素劑量更低[3]。如何積極改善 POR患者的卵巢反應性，增加妊娠率，減少流產率，已成為國內外輔助生殖領域中亟待解決的瓶頸問題。毓麟珠出自《景岳全書》，本方由“人參、土白術、茯苓、炙甘草、當歸、熟地黃、酒白芍、川芎、菟絲子、酒杜仲、鹿角霜、川椒”組成[4]。主治婦人氣血俱虛，經脈不調，或斷續，或帶濁，或腹痛，或腰酸，或飲食不甘，瘦弱不孕。鹿胎膏主要成分為鹿胎粉(或仔鹿粉)、阿膠、紅參、當歸、益母草、熟地黃等，其中鹿胎粉具有補精血、返少陽的作用[5]，主治補氣養血，調經散寒。用于氣血不足，虛弱消瘦，月經不調，行經腹痛，寒濕帶下。本文將毓麟珠加減與鹿胎膏聯合治療用于卵巢低反應性不孕，通過觀察排卵率、子宮內膜厚度變化、妊娠率、流產率，從而增加臨床治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至2018年10月就診于本院生殖門診符合POR診斷標準的患者86例，隨機分成治療組和對照組，每組43例。毓麟珠加減鹿胎膏為治療組(A組)，黃體期戊酸雌二醇片預處理為對照組(B組)。2組患者年齡、體重指數(BMI)、不孕年限、竇卵泡計數(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)、FSH、單個成熟卵泡雌二醇(E2)、子宮內膜動脈血流指數(RI)差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷標準

1.2.1 不孕癥診斷標準:育齡夫婦同居>1年，性生活正常，未采取避孕措施而未能懷孕，或因各種因素導致的配子運輸障礙者，如雙側輸卵管梗阻、雙側輸卵管缺如、輸卵管絕育術后等。

1.2.2 POR:按照2011年歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)推薦診斷標準進行判定。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準：①陰道B超監測示無器質性病變；②近3個月未使用任何雌孕激素者；③中醫辨證腎氣血虛型；④卵巢儲備下降，AFC<5～7個。

1.3.2 排除標準：①男方原因導致不孕；②同時合并有多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能異常、腎上腺皮質腫瘤、高泌乳素血癥等；③合并其他性質的卵巢腫瘤或卵巢手術史；④合并染色體異?；蜻z傳性疾??；⑤無隨訪條件者：⑥存在宮腔粘連、子宮內膜息肉、黏膜下肌瘤等宮腔因素不孕者。

1.4 治療方法

1.4.1 A組：從計劃監測前1周期月經第1天服用毓麟珠(人參、白術、茯苓、芍藥、川芎、灸甘草、當歸、熟地、菟絲子、杜仲、鹿角霜、川椒、紫石英)，1劑/d，同時服用鹿胎膏(吉林鹿王藥業)用黃酒烊化后，2次/d、每次10 g。

1.4.2 B組：從月經前1周期第21天口服戊酸雌二醇片(補佳樂，法國Delpharm Lille S.A.S)2 mg,2次/d,到人絨毛膜促性腺激素(hCG)注射日。

1.5 觀測指標 (1)治療前、治療3個療程后排卵率、子宮內膜厚度和A型內膜比例；(2)治療前、治療3個療程后卵巢儲備功能相關指標(AFC、AMH、FSH、E2)和RI水平；(3)2組變化妊娠率和流產率,治療后2組患者的差異，及中醫證候的比較。

1.6 中醫證候評分標準 (1)月經量少：正常、偏少、少于既往一半、明顯少于既往或點滴出血；(2)腰膝酸軟：無、累后腰膝發酸，活動后偶有發生、活動后常發生腰膝發酸、腰酸欲折，膝軟站立困難；(3)畏寒肢冷：無、偶有發冷自覺肢涼、畏寒較多，觸四肢皮溫下降、自覺冷多，四肢皮溫下降，伴有發紺；(4)煩躁易怒：無、心煩偶燥、心煩急躁，遇事易怒、煩躁易怒，不能自止；(5)潮熱面紅：無、輕微面紅汗出、明顯面紅忽然大汗、面赤如妝頻繁大汗；(6)失眠多夢：無、偶有失眠，多夢、每天失眠，多夢、整夜不能入眠,需藥物才能入睡；(7)神疲乏力：無、偶有疲乏、常有神疲乏力、神疲乏力持續存在不能緩解；(8)頭昏耳鳴：無、偶有發生，不影響正常生活、時有發生，影響生活、頻繁出現不能緩解。注：(1)以正常、輕、中、重記3、2、1、0、分；(2)(3)(4)(7)(8)分別以無、輕、中、重記0、2、4、6、分；(5)(6)分別以無、輕、中、重記0、3、6、9、分。

2 結果

2.1 2組周期排卵率、內膜厚度及A型內膜比例比較 與B組各指標比較A組排卵率、內膜厚度、A型內膜比例均高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組周期排卵率、內膜厚度及A型內膜比例 n=43

2.2 2組治療前后卵巢儲備功能及RI水平比較 B組治療后AFC、E2、FSH、AMH、RI與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，A組治療后E2、AMH水平高于治療前，RI水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。B組治療后E2、AMH水平低于A組，RI水平高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后卵巢儲備功能及RI水平比較

2.3 2組治療后中醫證候評分比較 A組服藥后月經量少、腰膝酸軟、畏寒肢冷、煩躁易怒癥狀評分較前顯著改善，且明顯低于B組治療后，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療前后潮熱面紅、失眠多夢、神疲乏力、頭暈耳鳴的癥狀評分差異無統計學意義(P>0.05)。B組治療前后中醫證候評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫證候評分比較 n=43,分,

2.4 2組治療后妊娠結局比較 治療后A組妊娠率高于B組，流產率低于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療后妊娠結局比較 n=43，例(%)

3 討論

POR是女性的高發病率疾病，會導致體外受精失敗。對于患有POR的女性，已經提出了多種治療方案，以改善其卵巢反應，但效果不明顯。隨著中醫藥的發展，其中定坤丸和針灸治療POR取得了一定的效果，但目前尚無關于使用DKP配方改善預后低的女性IVF-ET概念臨床結果的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。本研究采用毓麟珠加減與鹿胎膏聯合治療用于卵巢低反應性不孕，取得了良好的效果。

鄭瑞君等[8]采用毓麟珠原方加丹參、澤蘭、桂枝，治療卵巢低反應不孕患者42例，治療3個周期后，進入控制性超排卵周期，結果顯示，治療組患者3個周期后促排卵藥物應用天數和劑量比治療前明顯減少(P<0.05)；治療組患者妊娠率23.8%。毓麟珠以八珍湯為基礎，加人菟絲子、杜仲、鹿角霜等溫腎助陽暖宮，調補沖任之品；川椒專入督脈，溫腎補火；川牛膝活血通經，功專于下。

已有的研究發現，補腎健脾養血中藥可改善P0R患者卵巢功能，提高卵巢對促排卵藥的反應性，從而增加妊娠率，并可顯著改善臨床癥狀[9]。卵巢低反應主要以養血、補腎、健脾的治療原則為主。研究發現，補腎中藥含藥血清能增強甾體激素的分泌功能，明顯促進卵巢顆粒細胞的增殖，該作用可能通過增強胰島素一號增長因子基因,抑制素B的表達，從內分泌和自分泌兩條途徑調節卵巢功能實現的[10]。薛輝[11]認為補腎中藥提高卵泡液和子宮內膜中轉化生長因子β1蛋自、血管內皮生長因子的水平，從而提高P0R患者的妊娠率。研究發現補腎中藥可明顯降低過高的基礎FSH水平，能降低過高的基礎E2，升高過低的基礎E2，對于基礎E2具有雙向調節作用，并能明顯改善POR患者的腎陰虛癥狀，可以同時增加月經周期第2～3天基礎竇卵泡的數目與補充脫氫表雄酮療效[12]，本研究經治療后基礎竇卵泡數(AFC)、FSH、AMH無明顯變化，可能缺乏大樣本數據調查；經治療后血清E2值有所提高，差異有統計學意義(P<0.05),子宮動脈血流阻力指數RI有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)。研究在觀察補腎疏肝和血法對不同年齡段POR患者卵巢功能改善的情況時發現，在相同用藥時間內補腎疏肝和血中藥對年輕患者卵巢功能改善明顯，對于高齡者療效較差[13]。

本研究發現，A組排卵率、內膜厚度、A型內膜比例均高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。A組服藥后月經量少、腰膝酸軟、畏寒肢冷、煩躁易怒癥狀評分較前顯著改善，且明顯低于B組治療后，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療前后潮熱面紅、失眠多夢、神疲乏力、頭暈耳鳴的癥狀評分差異無統計學意義(P>0.05)。B組治療前后中醫癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后A組妊娠率高于B組，流產率低于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)。提示毓麟珠加減聯合鹿胎膏治療不但能增加子宮內膜的厚度，還利于增加 A 型子宮內膜類型，為胚胎提供最佳著床環境。其機制與調暢氣血、去瘀生新密切相關，若瘀阻沖任，壅塞胞宮，氣血運行障礙而子宮內膜氤氳之狀不足。毓麟珠加減針對本病腎虛血瘀的病機特點，去除滋膩而不利化瘀的鹿角霜，而加辛而微溫之雞血藤、益母草活血祛瘀通經，意在補中有化，而攻不傷正。通過去瘀生新，推動子宮內膜重新構建，為胚胎著床提供最適宜的內膜環境。毓麟珠加減聯合鹿胎膏治療能夠促進患者卵泡的發育和排卵。卵子的排出需要腎陽的推動、肝臟的舒暢條達、氣血沖任的交通共同完成，而毓麟珠加減兼顧腎、肝、脾三臟的臟腑機能，著眼于沖任的調補鞏固，完成對患者血清性激素水平的改善，內分泌環境、卵巢局部微環境的糾正，從而調整卵泡發育成熟，促進卵子的排出，提高排卵率。

現代藥理研究證實：補腎中藥具有內分泌激素樣作用，能夠促使下丘腦-垂體-卵巢軸的調節功能得以改善[14]；補腎藥菟絲子、鹿角、杜仲既能提高雌激素水平也能增加了子宮內膜雌激素受體的活力，且有促進內生殖器血液循環的作用，豐富子宮卵巢血液供應，提高子宮卵巢的代謝，使子宮局部雌激素水平提高[15]，改善子宮卵巢的組織營養，改善子宮內膜厚度，增加子宮內膜容受性，提高妊娠率；活血藥能改善患者的循環與微循環，增加卵巢血流量，從而誘發成熟卵泡排卵及促進黃體發育[16，17]，可以降低流產率；活血化瘀的丹參、澤蘭、川芎有改善循環的作用，促進增生性病變的轉化和吸收，抑制凝血，激活纖溶使盆腔粘連卵巢子宮血運改善[18]。諸藥合用，共奏溫腎養肝、調經助孕之效。

綜上所述，毓麟珠加減與鹿胎膏聯合治療POR不孕患者，可調整卵巢對促性腺激素的反應，改善子宮內膜的容受性，提高臨床妊娠率，療效滿意，值得在較大范圍推廣。